Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава РФ»
Медицинский колледж

ДИПЛОМНАЯ РАБОТА
«Теория и практика лабораторных биохимических исследований»
НА ТЕМУ: «Сахарный диабет»

Студентки:
Лутовой Натальи Викторовны

Саратов, 2012 – 2013 г.

Содержание

Введение
Глава 1. Основная часть
1.1 Краткая характеристика типов сахарного диабета и сходных с ним состояний
1.1.1 Классификации сахарного диабета и других нарушений толерантности к глюкозе
1.1.2 Краткое описание и сравнительная характеристика основных типов СД и сходных с ним состояний
1.2 Основные аспекты этиологии сахарного диабета
1.2.1 Генетические аспекты
1.2.2 Вирусные инфекции и другие факторы внешней среды
1.2.3 Аутоимунные процессы
1.2.4 Ожирение и питание как аспекты предрасположенности к сахарному диабету
1.3 Эпидемиология сахарного диабета
Глава 2. Патологии физиологических и биохимических процессов в организме при сахарном диабете
2.1 Поджелудочная железа, как основной источник заболевания
2.2 Характеристика гормонов поджелудочной железы и их действия в норме и при сахарном диабете
2.2.1 Инсулин
2.2.2 Глюкагон
2.2.3 Соматостатин
2.2.4 Панкреатический полипептид
2.2.5 Амилоидный полипептид
2.3 Нарушения обмена веществ при сахарном диабете в результате патологического действие гормонов поджелудочной железы
2.3.1 Нарушение углеводного обмена
2.3.2 Нарушение липидного обмена
2.3.3 Нарушения белкового обмена
2.3.4 Нарушения водно-солевого обмена
Глава 3. Краткая характеристика осложнений сахарного диабета и биохимических механизмов их возникновения
3.1 Микроангиопатия и макроангиопатия, как осложнения сахарного диабета
3.2 Ишемическая болезнь сердца
3.3 Патология органа зрения при сахарном диабете
3.4 Поражения почек
Глава 4. Экспериментальная часть
4.1 Материалы исследования
4.2 Методы исследования
4.2.1 Глюкозооксидазный метод определения глюкозы
4.2.2 Определения холистеринав сыворотке крови
4.2.3 Определения общего триглицеридов в сыворотке крови
Глава 5. Результаты исследования и их обсуждение
5.1 Биохимические показатели углеводного обмена
5.2 Биохимические показатели липидного обмена
Выводы
Заключение
Список литературы

Введение

Сахарный диабет – lat. Diabetes mellitus – системное гетерогенное заболевание. Это заболевание – одна из серьезнейших проблем нашего времени. Оно занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.
В настоящее время на нашей планете живут более 150 миллионов больных СД. Причем 80–95% больные инсулиннезависимым сахарный диабет. Сахарный диабет обуславливается абсолютным (СД I) или относительным (СД II) дефицитом инсулина, который вначале вызывает нарушение углеводного обмена, а затем и изменение обмена в организме всех основных энергетических веществ (углеводы, жиры, белки).
Как правило, при сахарном диабете происходит нарушение секреции разнообразных гормонов поджелудочной железы, в частности инсулина, и чувствительности к ним.
Последствиями же инсулиновой недостаточности являются метаболические нарушения, из которых наиболее выражены нарушения углеводного обмена. 
Ключевым критерием в диагностике сахарного диабета является уровень глюкозы в крови (гликемия), в частности уровень гликемии натощак. Но правильно поставить диагноз (особенно установить тип сахарного диабета) исходя из лабораторных данных можно лишь правильно понимая методические факторы и физиологические особенности субъекта, влияющие на результаты определения концентрации глюкозы.
Цель данной дипломной работы состоит в изучении взаимосвязи показателей углеводного и липидного обмена по биохимическим показателям крови больных сахарным диабетом.
Задачи:
1. Изучение концентрации глюкозы в сыворотке крови больных сахарным диабетом.
2. Изучение концентрации общего холестерина в сыворотке крови больных сахарным диабетом.
3. Исследование содержания триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови больных сахарным диабетом.

Глава 1. Основная часть

1.1 Краткая характеристика типов сахарного диабета и сходных с ним состояний

Сахарный диабет (СД) – эндокринное заболевание, характеризующееся синдромом хронической гипергликемии вследствие недостатка в организме гормона поджелудочной железы – инсулина, или его недостаточным действием, что приводит к нарушению сначала углеводного обмена, а затем и обмена всех энергетических веществ в организме. Для СД характерно нарушение секреции некоторых гормонов или недостаточная чувствительность к ним.
На ранних этапах развития заболевания и при правильном своевременном лечении СД характеризуется гипергликемией после еды или натощак. При неправильном или недостаточном лечении заболевание прогрессирует и сопровождается поражением периферических нервов, нарушением зрения в результате изменения сосудов сетчатки глаза, а также поражением почечных клубочков с нарушением их функции.
При отсутствии лечения или при наиболее выраженных формах СД наблюдается кетоз (накопление в организме продуктов неполного окисления жиров – кетоновых тел), и белковым истощением, что приводит к катастрофическим состояниям – развитию комы или шока.

1.1.1 Классификации сахарного диабета и других нарушений толерантности к глюкозе
Существует множество классификаций сахарного диабета, но наиболее используемые из них две. Одна из них – классификация СД и других категорий нарушения толерантности к глюкозе (ВОЗ 1985 год):
1. Спонтанный сахарный диабет:
- инсулинзависимый (ИЗСД) – тип I
- инсулиннезависимый (ИНЗСД) – тип II 
а) у лиц с нормальной массой тела
б) у лиц с ожирением
2. Вторичный сахарный диабет, включая сахарный диабет, сопутствующий определенным состояниям и синдромам:
а) заболевания поджелудочной железы
б) гормональные нарушения
в) состояния, вызванные лекарственными и химическими веществами
г) определенные генетические синдромы
д) смешанные состояния.
3. Диабет, обусловленный недостаточностью питания (тропический):
а) панкреатический
б) панкреатогенный
4. Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) – ранее называвшийся химическим, бессимптомным, латентным и субклиническим диабетом: 
а) у лиц с нормальной массой тела
б) у лиц с ожирением
в) НТГ, обусловленное другими определенными состояниями и синдромами.
5. Диабет беременных. НТГ, начавшееся при беременности.
6. Достоверные классы риска (лица с нормальной толерантностью к глюкозе, но со значительно увеличенным риском развития диабета):
а) предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе
б) потенциальные нарушения толерантности к глюкозе. 
Данная классификация используется в клинической практике, но имеет множество недостатков. Она не отражает в полной мере ни этиологию ни патогенез СД. Получение множества данных, (таких как, присутствие антител к островковым клеткам и специфические гаплотипы HLA) изменяющих представление о патогенезе СД, повлекло за собой необходимость пересмотра существующей классификации и разработки новой классификации, учитывающей современные диагностические критерии. Таковой послужила этиологическая классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1999):
I.Сахарный диабет I типа (деструкция β-клеток, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности):
а) Аутоиммунный
б) Идиопатический
II. Сахарный диабет II типа (от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью, до преимущественно секреторного дефекта с инсулиновой резистентностью или без нее).
III. Другие специфические типы:
А. Генетические дефекты β-клеточной функции:
1. MODY-3 (хромосома 12, ген HNF-1α)
2. MODY-2 (хромосома 7, ген глюкокиназы)
3. MODY-1 (хромосома 20, ген HNF-4α)
4. Митохондриальная мутация ДНК
5. Другие
В. Генетические дефекты в действии инсулина:
1. Резистентность к инсулину типа А
2. Лепречаунизм
3. Синдром Рабсона-Менделхолла
4. Липоатрофический диабет
5. Другие
С. Болезни экзокринной части поджелудочной железы:
1. Панкреатит
2. Травма/панкреатэктомия
3. Неоплазии
4. Кистозный фиброз
5. Гемохроматоз
6.Фиброкалькулезная панкреатопатия
D. Эндокринопатии:
1. Акромегалия
2. Синдром Кушинга
3. Глюкагонома
4. Феохромоцитома
5. Тиреотоксикоз
6. Соматостатинома
7. Альдостерома
8. Другие
Е. Сахарный диабет, индуцированный лекарствами и химикатами:
1. Вакор
2. Пентамидин
3. Никотиновая кислота
4. Глюкокортикоиды
5. Тиреоидные гормоны
6. Агонисты α-адренорецепторов
7. Тиазиды
8. Дилантин
9. Диазоксид
10. α-интерферон
11. Другие
F. Инфекции:
1. Врожденная краснуха
2. Цитомегаловирус
3. Другие
G. Необычные формы иммуноопосредованного диабета:
1. «Stiff-man»-синдром (синдром обездвиженности)
2. Аутоантитела к рецептору инсулина
3. Другие
H. Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом:
1. Синдром Дауна
2. Синдром Клайнфелтера
3. Синдром Тернера
4. Синдром Вольфрама
5. Атаксия Фридрейха
6. Хорея Гентингтона
7. Синдром Лоренса-Муна-Бидля
8. Миотоническая дистрофия
9. Порфирия
10. Синдром Прадера-Вилли
11. Другие

1.1.2 Краткое описание и сравнительная характеристика основных типов сахарного диабета и сходных с ним состояний
Как видно из данных классификаций выделяют два типа собственно сахарного диабета – диабет I типа (СД-I) и диабет II типа (СД-II). Они представляют собой две разные нозологические формы (этиологически, патогенетически, клинически, а так же в отношении лечебных подходов). Объединяет эти два типа лишь развитие синдрома хронической гипергликемии.
сахарный диабет поджелудочный глюкоза
Таблица 1. Сравнительная характеристика различных типов СД. 
	СД-I	СД-II	
Синоним	ювенильный СД, инсулинзависимый СД	СД взрослых, СД тучных, инсулиннезависимый СД	
Возраст	обычно до 30 лет (два пика заболеваемости – 14 и 25 лет)	обычно после 40 лет	
Начало болезни	острое	Постепенное	
Выраженность клинических симптомов	резкая	Умеренная	
Течение СД	лабильное	Стабильное	
Кетоацидоз	склонны	Резистентны	
Анализ мочи	сахар и часто ацетон	Сахар	
Генетические данные	ассоциация с гаплотипами HLA, конкордантность у однояйцевых близнецов 40%	ассоциация с гаплотипами HLA отсутствует, конкордантность у однояйцевых близнецов 95-100%	
Масса тела	 ожирение отсутствует	ожирение в 80% случаев	
Пол	одинаково часто	чаще женщины	
Сезонность начала	осенне-зимний период	Отсутствует	
Содержание в плазме инсулина и С-пептида	снижено (инсулинопения) или не определяется	в норме, часто повышено, редко снижено	
Антитела к островковым клеткам	50-85 %	10 %	
Гаплотипы HLA	В8, В15, DW5, OW4, DwR3, DwR4	не отличаются от здоровой популяции	
Распространенность	0,5% населения	2-5% населения	
Лечение 	инсулинотерапия	диета, сахаропонижающие пероральные препараты	
Преобладание поздних осложнений	микроангиопатия	Макроангиопатия	

При СД-I имеет место выраженная недостаточность секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса. При СД-II на первый план выступает недостаточность действия инсулина, развивается резистентность периферических тканей к инсулину.
В последние годы установлено, что при СД-II имеет место нарушение ранней фазы секреции инсулина.
Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания – тропический диабет, разделяют на два подтипа: панкреатический и панкреатогенный.
Панкреатический имеет две формы: 1) фиброкалькулезный – характеризующийся низкой секрецией инсулина и глюкагона, синдромом нарушения всасывания и отсутствием кетоза при СД-I; 2) протеиндефицитный – характеризуется абсолютным дефицитом инсулина и отсутствием кетоза. Развивается вследствие низкого содержания белка и насыщенных жиров в диете.
Панкреатогенный диабет обусловлен избыточным поступлением железа в организм и его отложением в поджелудочной железе.
Другие типы СД – связанные с некоторыми состояниями и генетическими синдромами, для которых характерна гипергликемия (синдром Лоренса-Муна-Бидля, миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха) – носят название Вторичный СД. Вторичный СД также может развиваться после приема лекарственных средств нарушающих углеводный обмен (диуретики, психотропные вещества, дефинилгидантоин).
Состояние углеводного обмена, отличающееся от нормы, но не достигшее значений установленных для СД – называют нарушением толерантности к глюкозе (НТГ). Нарушение гомеостаза глюкозы удается выявить, только при помощи глюкозотолерантного теста.

1.2 Основные аспекты этиологии сахарного диабета

Несмотря на интенсивные исследования, проводимые последние десятилетия, до сих пор не обнаружен фактор, который являлся бы причиной возникновения СД. Эти исследования обнаруживают все больше данных о том, что СД гетерогенен по природе, и к его развитию приводит разнообразное сочетание внутренних и внешних факторов.
Основными идентифицированными факторами являются: наследственность, аутоимунные процессы, вирусные инфекции и питание.

1.2.1 Генетические аспекты
Хорошо известно, что СД в несколько раз чаще встречается у родственных больных сахарным диабетом, чем в общей популяции. Первую гипотезу о наследственном характере СД сформулировал Wegeli (1896).
Популяционно-генетические исследования проведенные Сергеевым А.С. (1984), Кураевой Г.И. (1984) показали, что частота семейных форм диабета преобладает над распространенностью его в популяции, а частота конкордантности среди монозиготных близнецов над частотой конкордантности среди дизиготных. Также эти исследования показали различия генетики СД двух основных типов. 
Гипотеза полигенного наследования СД-I, предполагает, что имеются два мутантных гена (или две группы генов), которые рецессивным путем передают по наследству предрасположенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата и повышенную чувствительность β-клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный иммунитет.
Кроме того, обнаружилась связь между возможностью развития ИЗСД и фенотипами HLA. Комплекс HLA у человека представлен четырьмя генными локусами на хромосоме 6 (АВСD).
Обнаружена также ассоциация СД-I с редким генетическим типом пропердина (Bfl), определенным на хромосоме 6. Он обнаруживается приблизительно у 23% больных, а в общей популяции встречается всего у 2%. Относительный риск по СД при наличии пропердинового фактора увеличивается в 15 раз.
Предполагают, что антигены HLA-локуса на коротком плече 6 хромосомы, создают специфическое возбуждение, предрасположенности к патологическим процессам в островках поджелудочной железы. Возможно, что наследственный компонент СД-I – дефект определенных локусов на плече хромосомы 6. Антигены, ассоциирующиеся с СД-I, по механизму действия являются клеточно-поверхностными, предположительно они могут быть детерминантами молекулярной природы поверхностных белков определенных клеток, в частности белков мембраны β-клеток. В результате их действия β-клетки становятся более ранимыми.
Что касается СД-II, наследственный компонент здесь имеет большее значение. Вероятность повторного развития СД-II в семьях, где имеется больной этим типом сахарного диабета, значительно выше, чем в семьях больных СД-I.
В настоящее время обсуждают два возможных варианта генетических дефектов ответственных за развитие СД-II. Первый – это наличие двух дефектных генов, при этом одним из них (на 11 хромосоме) ответственен за нарушение секреции инсулина, второй за развитие инсулинорезистентности (возможно дефект гена 12 хромосомы, ответственного за синтез инсулиновых рецепторов). Второй – наличие общего генетического дефекта в системе узнавания глюкозы β-клетками, или периферическими тканями, что приводит к снижению секреции инсулина β-клетками в ответ на глюкозу. Предполагается, что СД-II передается доминантным путем.
Генетический маркер СД-II до сих пор не обнаружен, предполагают, что гены СД-II локализуются на 11 хромосоме. Но основным провоцирующим фактором здесь является ожирение.
Вопрос о том, каков порядок наследования СД-I и СД-II остается открытым, но предполагают, что это полигенное наследование, то есть, чтобы полигенно детерминированные признаки или предрасположенность к болезни осуществлялась, к генетическим должны присоединиться внешние факторы.

1.2.2 Вирусные инфекции и другие факторы внешней среды
Вирусная инфекция может являться фактором, провоцирующим развитие СД-I, что подтверждено в экспериментальных исследованиях. М.И. Балаболкин (1994) указывает, что вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенностью к СД-I участвует в развитии заболевания следующим образом:
- вызывает острое повреждение β-клеток (вирус Коксаки);
- приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реакций в островковой ткани.
Сезонные колебания частоты развития СД-I (максимально осенью и зимой), также указывают на роль вирусной инфекции в развитии СД-I.
Гистологическая картина островков умерших от СД-I характеризуется инфильтрацией мононуклеарами, особенно лимфацитами, и дегенерацией островковых клеток. Такая воспалительная реакция – инсулит - соответствует представлениям о вирусном или аутоиммунном процессе.

1.2.3 Аутоимунные процессы
Значение аутоиммунных процессов в развитии СД-I подтверждает ряд данных:
- присутствие в островках поджелудочной железы у больных «свежим» сахарным диабетом первого типа инфильтратов, состоящих из мононуклеарных клеток (инсулит);
- клиническая связь между диабетом и аутоиммуными эндокринопатиями (болезнь Аддисона, множественная эндокринная недостаточность – синдом Шмидта)
- связь между СД-I и главным комплексом гистосовместимости (HLA).
	Антитела к островковым клеткам опосредуют эффекты токсических для β-клетки веществ и просто отражают повреждения β-клеток. У больных с синдромом тяжелого инсулинорезистентного диабета и гиперпигментации наблюдается очень редкая форма аутоиммунности – присутствие в крови антитела к инсулиновым рецепторам препятствует связыванию гормона с его рецепторами на клетках-мишенях (механизм антагонист-усиления гормонального сигнала при участии протеинкиназ).

1.2.4 Ожирение и питание как аспекты предрасположенности к сахарному диабету
Очень важно отметить, что ни вирусные факторы, ни аутоиммунные для СД-II особого значения не имеют. Здесь основным приобретенным фактором является ожирение. У генетически предрасположенных лиц ожирение создает потребности в инсулине, которые превышают секреторную способность их β-клеток.

1.3 Эпидемиология сахарного диабета

В настоящее время в мире насчитывается более 150 миллионов больных сахарным диабетом. Однако массовые исследования показали, что на каждый случай явного СД, приходиться один больной с невыявленной формой заболевания и 3% населения планеты имеет генетически обусловленный предиабет.
За последние 20-30 лет, число больных сахарным диабетом увеличилось вдвое. Нужно отметить, что это увеличение заболеваемости СД произошло по вине нескольких причин: увеличение распространенности ожирения, учащение хронических сердечно-сосудистых заболеваний, заместительное лечение (продлевающее жизнь больных), увеличение длительности жизни населения, увеличение числа лиц с наследственной обусловленной предрасположенностью к СД в результате резкого уменьшения смертности новорожденных, родившихся от родителей больных СД.
До 30 лет СД возникает одинаково часто как у женщин, так и у мужчин, особенно в странах Европы, США, Африки, в Японии, Индии и Малайзии СД чаще встречается у мужчин.
Это указывает на то, что национальный и географический фактор, также влияют на распространенность заболевания.

Глава 2. Патологии физиологических и биохимических процессов в организме при сахарном диабете

2.1 Поджелудочная железа, как основной источник заболевания

Поджелудочная железа – непарный орган пищеварительной системы. Железа мягкая, желто-розового цвета, располагается ретроперитониально на уровне нисходящей части двенадцатиперстной кишки (справа) и селезенки (слева). В ней различают головку, шею и хвост. Железа имеет дольчатое строение.
Поджелудочная железа – железа смешанной секреции. Основная ее масса осуществляет экзокринную функцию – вырабатывает пищеварительные ферменты, выделяемые по протоку в полость двенадцатиперстной кишки. Эндокринная функция присуща островкам Лангерганса – группам светлых клеток, расположенных среди экзокринной паренхимы железы.
Эти островки составляют около 1-3% массы железы. Диаметр каждого островка около 150 мкм. В одном островке содержится от 80 до 200 клеток. 
С помощью микроскопических и иммуноцитохимических исследований, установлено, что островок поджелудочной железы состоит из четырех видов клеток (инсулоцитов).
А-клетки (α-клетки) – около 20% - ацидофильные клетки, располагаются либо по периферии островка, либо небольшими группами по всему островку. α-клетки содержат секреторные гранулы, имеющие плотную сердцевину и бледную периферию. Гранулы не растворимы в спирте, окрашиваются солями серебра. Секретируют глюкагон.
В-клетки (β-клетки) – около 70% - базофильные клетки. Обычно занимают в островках центральное положение. Секреторные гранулы – кристаллоиды различной формы, при окраске альдегидфуксином окрашиваются в сине-фиолетовый цвет, что указывает на секрецию инсулина.
D-клетки (σ-клетки) – 3-5% - дефинитивные клетки. Секреторные гранулы гомогенные, низкой плотности, заполняющие почти всю клетку. Синтезируют соматостатин.
РР-клетки – около 2%. Секреторные гранулы различной формы или их нет. Синтезируют панкреатический полипептид.
В 1976 году L.Orci и его сотрудники при помощи иммунофлюоресцентной методики обнаружили, что относительное процентное соотношение этих клеток в островке поджелудочной железы варьирует в зависимости от места его локализации. Но не зависимо от этого β-клетки являются основными клетками островка Лангерганса.
Для СД-I характерно практически полное разрушение и исчезновение β-клеток, а островки преимущественно состоят из α и σ, либо РР-клеток и очень небольшого количества β-клеток. При длительном лечении больных СД-I поджелудочная железа уменьшается в массе.
Примерно у 40% больных, по мере прогрессирования заболевания, развиваются гиалиновые перерождения, проявляющиеся аморфными отложениями (с характеристиками окрашивания, свойственными амилоиду) вокруг кровеносных сосудов и между клетками. Также наблюдается фиброз, начинающийся с утолщения капсулы и инвазии в островки фиброзной ткани, замещая функционирующие клетки, а затем захватывая и большую часть внешнесекреторной ткани поджелудочной железы.
В последнее время важное значение в деструкции β-клеток придают оксиду азота (NO). Оксид азота образуется в организме из L-аргинина под влиянием изоформ фермента NO-синтазы. NO-синтаза имеет три изоформы – эндотелиальная, нейрональная и индуцибельная. Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз из L-аргинина образуется NO, участвующий в процессах передачи возбуждеия в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим свойством. Под влиянием индуцибельной NO-синтазы из L-аргинина образуется NO, обладающий цитоксическим и цитостатическим эффектами. 
Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-синтазы в β-клетках, и непосредственно в них образуется большое количество цитотоксического NO, вызывающего их деструкцию и угнетающего секрецию инсулина.
Это лишь некоторые факторы, которые, как считается, приводят к возникновению СД. Не последнее место, как видно, в этом ряду занимает NO, являющийся одним из важнейших биологических регуляторов. Он вызывает релаксацию сосудов, модулирует передачу нервных сигналов и ответственен, наряду с кислородными свободными радикалами за токсичность фагоцитов, в частности макрофагов и Т-лимфоцитов. Продуцируемые цитокины, действующие на β-клетки, приводят к синтезу в них аналогичной макрофагальной индуцибельной формы NO-синтазы. Но выявляется и конституционная NO-синтаза. Образующийся в результате быстрой реакции NO с супероксиданионом пероксинитрит, является потенциально токсичным соединением. Дело в том, что пероксинитрит (ONOOˉ) очень не стабилен в нейтральной среде и в течении нескольких секунд распадается с образованием NO2 и ОН – радикалов. NO – очень лабильное свободнорадикальное соединение, реагирующее с О2 воздуха или СО2, растворенным в воде, с образованием NO2.
Состояние, вызванное активацией процессов свободно-радикального окисления – носит название окислительного стресса.
В нарушении секреции инсулина и повреждении островковых клеток участвуют не только NO-радикалы, но и различные токсины, а также другие активные кислородные радикалы.
При СД-II гистологические изменения в островках поджелудочной железы минимальны или отсутствуют, но уменьшение массы островковых клеток все же наблюдается практически у всех больных.
Связь СД с изменением соотношения клеточного состава островков поджелудочной железы подтверждают высказывания многих авторов. Отмечено, что в островках поджелудочной железы в группах умерших, страдавших СД-II, масса α-клеток велика, наряду с тем, что масса β-клеток очень мала. Считают, что именно это изменение соотношения в клеточном составе поджелудочной железы и определяет развитие СД.
Эти факты противоречат мнению об инсулиновой недостаточности, как основном механизме развития СД-II, так же как и то, что для лечения успешно применяют препараты оказывающие повреждающее действие на α-клетки поджелудочной железы (препараты сульфанилмочевины и бигуанидов).
Это хорошо показывают результаты исследований Орошевского Ю.А. и Вояковой Е.А., отметивших, что при лечении больных СД-II сульфанилмочевиной, содержание в крови глюкагона уменьшается, тогда как инсулина не изменяется.

2.2 Характеристика гормонов поджелудочной железы и их действия в норме и при сахарном диабете

2.2.1 Инсулин
Инсулин впервые из поджелудочной железы собак был выделен (экстрагирован) в 1921 году канадскими исследователями Бантингом Ф. и Бестом Г.. В кристаллическом виде в 1926 году Sander определил полностью аминокислотный состав инсулина. Интересно, что инсулин первый белок, аминокислотная последовательность которого полностью была расшифрована. В конце 1963 года осуществлен синтез инсулина группой Мейенгофера И., а в 1964 году – группой Катсояниса П. (США). В 1969 году с помощью методик рентгенодифракции была определена трехмерная структура инсулина. А в 1972 году академик Юдаев Н.А. с сотрудниками провел полный лабораторный синтез инсулина человека новым методом, позволяющим устранить нежелательные побочные реакции.
Инсулин представляет собой небольшой глобулярный белок молекулярной массой около 6000. 
Инсулины всех позвоночных состоят из двух цепей А и В, соединенным между собой двумя дисульфидными мостиками. Цепь А состоит из 20–21 аминокислотного остатка, цепь В – из 29 – 31. Примерно 25 аминокислот идентичны у всех позвоночных, что дает возможность применять в клинике инсулины животного происхождения. Но при длительном применении препаратов чужеродного инсулина может проявляться антигенность гормонов.
Синтез инсулина начинается с образования на рибосомах β-клеток одноцепочечного пептида, состоящего из 104–110 аминокислотных остатков – предпроинсулина, включающео в себя А-цепь, В-цепь и расположенный между ними С-пептид. Предпроинсулин имеет в облати N-конца на 23 аминокислотных остатка больше чем проинсулин. Предпроинсулин попадает в шероховатый ретикулум. По которому он подвигается к секреторным гранулам. В цистернах ШЭР часть молекулы отщепляется и остается проинсулин, состоящий из 81–86 аминокислотных остатков. Различие проинсулинов разных видов по величине связаны только с размерами полипептидного фрагмента, который в проинсулине находится между С-концом В-цепи и N-концом А-цепи инсулина. все известные проинсулины млекопитающих имеют по два остатка основных аминокислот на каждом из концов соединяющего фрагмента (С-пептид). В комплексе Гольджи происходит упаковка гормона в секреторные гранулы, в которых протекает протеолитическое отщепление С-пептида с фрагментами А и В.
Три дисульфидные связи проинсулина при превращении остаются незатронутыми: - две из них создают ковалентные мостики между А и В-цепями инсулина. Главными ферментами, необходимыми для протеолитического расщепления, приводящего к образованию инсулина, является трипсиноподобная протеиназа и еще один специфичный фермент, удаляющий С-концевые основные остатки, обнажающиеся после триптического расщепления. В результате образуется модифицированный С-пептид и нативный инсулин. Затем гормонсодержащие гранулы аппарата Гольджи обособляются и перемещаются в цитозоль, где завершается расщепление проинсулина до инсулина.
Первичная структура инсулина – полипептидная – свернута спиралеобразно во вторичную. Спирали укладываются в множественные образования – третичную структуру инсулина.
Инсулин и проинсулин путем комлексирования с цинком легко полимеризуется, образуются малорастворимые комплексы и гормон депонируется в секреторных гранулах, образуя резерв.
Очень важно, что посредством секреторных гранул происходит внутриклеточный транспорт гормона по системе микротрубочек и микрофиламентов по направлению к цитоплазматической мембране.
Относительно выделения гормона во внутриклеточное пространство существует две теории:
- мембрана гранулы и цитоплазматическая мембрана соединяются и материал, содержащийся в гранулах, выбрасывается во внеклеточное пространство. Причем передвижение гранул и контакт мембран происходит при участии ионов Са2+ и цАМФ.
- гранулы растворяются в близи цитоплазматической мембраны и гормон выделяется через определенные ее участки (Гордиенко В.М., Козырицкий В.Г., 1978).
Регуляция секреции инсулина осуществляется главным образом гуморально. Важнейший стимул секреции инсулина – уровень глюкозы в крови. Это находит отражение в том, что ежемоментные колебания уровня инсулина в плазме повторяют колебания содержания глюкозы в ней. Существуют две альтернативные теории, одна из которых исходит из роли метаболизма глюкоза в островковых клетках, а другая – из взаимодействия глюкозы с мембранным рецептором (глюкорецептором). В пользу метаболической теории свидетельствуют следующие наблюдения:
1. метаболизируемые сахара (гексозы и триозы) являются более мощными стимуляторами секреции инсулина, чем неметаболизируемые углеводы (маннозы);
1.	глюкоза увеличивает концентрацию интермедиаторов гликолиза островковых клеток;
2.	вещества, угнетающие метаболизм глюкозы (манногептулоза и 2-дезоксиглюкоза), препятствуют секреции инсулина.
Но существуют также наблюдения, результаты которых свидетельствуют в пользу распознавания глюкозы за счет активации ею мембранного рецептора (глюкорецептора), вследствие чего запускается процесс высвобождения инсулина. В механизме, при помощи которого гликолиз стимулирует секрецию инсулина, может принимать участие увеличение в клетке HAD*H и НАDФ*Н, равно как и концентрация Н+.
Особенностью реакции инсулина на глюкозу является ее двухфазность. Начальный быстрый «всплеск секреции» начинается в пределах одной минуты после введения глюкозы, достигает максимума в пределах двух минут, а затем снижается в последующие 5–10 минут. Вторая фаза начинается спустя 5–10 минут после начала инфузии глюкозы и продолжается в течение последующего часа. В опытах на перфузируемой поджелудочной железе ингибитор синтеза белка пуромицин ослабляет действие второй фазы, но не влияет на раннюю фазу секреции инсулина. Эти данные позволили предположить, что в β-клетках содержится два пула инсулина.
Механизм регуляторного влияния глюкозы на секрецию инсулина весьма сложен. Секреторная реакция на глюкозу является Са2+ - зависимой. Са2+ поступает в островковые клетки вместе с глюкозой, при этом концентрация последней быстро уравновешивается. Изменение секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы в крови, является следствием влияния интенсивности гликолиза в β-клетках ан скорость транспорта Са2+ через плазматические мембраны клеток. Следует заметить, что скорость синтеза инсулина не зависит от Са2+.
Глюкоза переносится в клетку через ее оболочку семейством специализированных транспортных белков, носящих название транспортеров глюкозы:
GLUT-1 – участвует в базальном опосредованном через иные нежели инсулин факторы включении глюкозы во многие типы клеток;
GLUT-2 – играет важную роль в β-клетках, где, наряду с глюкокиназой, создает предпосылки для реакции на глюкозу;
GLUT-3 - участвует в опосредованном через иные нежели инсулин факторы включении глюкозы в клетки мозга;
GLUT-4 – обеспечивает стимулируемое инсулином включение глюкозы – один из классических гипогликемических эффектов этого гормона – в мышечную и жировую ткани.
Т.о., механизм, посредством которого глюкоза стимулирует высвобождение инсулина, включает ее проникновение в β-клетку с помощью GLUT-2, который тесно связан с ферментом глюкокиназой. Последний фосфорилирует глюкозу и служит важным датчиком ее присутствия в β-клетке. Чтобы вызвать секрецию инсулина, глюкоза должна подвергнуться превращению в β-клетке посредством гликолиза, с образованием АТФ. В результате этого процесса закрываются чувствительные к АТФ калиевые каналы, что приводит к деполяризации клеточной оболочки и притоку ионов кальция, запускающих процессы транслокации секреторных гранул и экзоцитоз.
Стимулирующим действием на секрецию инсулина обладают и некоторые аминокислоты (аргинин, лейцин). Интенсивность секреции инсулина зависит также от его концентрации в крови – ауторегуляция секреции инсулина. Некоторые гормоны пищеварительной системы, такие гормоны пищеварительной системы, как секретин, гастрин, энтероглюкагон, холецистокинин-панкреозенин, также как и другие, гормон роста, глюкокортикоиды стимулируют секрецию инсулина.
Подавляют секрецию инсулина гипогликемия, соматостатин, никотиновая кислота, диазоксид, А-адреностимуляция и т.д.
Нервная регуляция секреции инсулина происходит посредством блуждающего и симпатического нервов. Возбуждение первого стимулирует секрецию, а второго, соответственно, вызывает торможение.
Инсулин в крови находится в свободной (иммуннореактивный инсулин ИРН) и связанной с белками форм.
Свободный инсулин действует на все инсулиночувствительные ткани (мышцы, жировую ткань, печень, мозг), а связанный - только на жировую ткань, способную освобождать инсулин от связи с белком. Между содержанием связанного и свободного инсулина в крови существует динамическое равновесие (например: после приема сладкой пищи увеличивается количество свободной фракции, а связанной уменьшается; натощак преобладает связанная фракция.)
Биологическое действие инсулина опосредуется через его рецепторы на поверхности клеток мишеней.
Рецептор инсулина представляет собой тирозиновую протеинкиназу, относящуюся к классу II («семейство» тирозинкиназных рецепторов включает в себя несколько классов). Это гликопротеин, состоящий из двух α-субъединиц имеющих молекулярную массу 130000, расположенных на поверхности клетки и двух β-субъединиц с молекулярной массой 95000, пронизывающих мембрану клетки. (рис.1) N-концевые домены α-субъединиц образуют центр связывания инсулина, тогда как каталитический Tyr-протеинкиназный центр находится на внутриклеточных доменах β-субъединиц. Для тирозинкиназных рецепторов этого класса характерно наличие цистеинбогатого домена на α-субъединице, а также гетеротетрамерность с S-S связями между протомерами.
Связывание инсулина с рецептором – сигнал к началу перемещения комплекса инсулин/рецептор из области клеточной поверхности с микроворсинками в области их отсутствия. Это процесс также требующий лигандзависимого аутофосфорилирования β-субъединиц и активации киназы. Затем комплекс взаимодействует с клатринокаймленными ямками и интернализуется. Затем инсулиновый рецептор либо возвращается в клеточную мембрану, либо включается в лизосомы и разрушается. Во многих типах клеток инсулин стимулирует экзоцитоз и деградацию инсулинового рецептора – пример отрицательной регуляции действия инсулина за счет уменьшения количества рецепторов на мембране, и следовательно ослабление сигналов, инициируемых инсулином.
В отсутствии инсулина рецептор не проявляет тирозинкиназной активности. Присоединение инсулина к центру связывания на α-субъединицах активирует ферменты, причем субстратом служит сам фермент (аутофосфорилирование) – одна β- субъединица рецептора фосфорилирует другую по 6 - 7 тирозиновым остаткам.
Разрушается инсулин ферментом инсулиназой, в наибольшем количестве находящейся в почках и печени, а продукты распада выводятся с мочой. Инсулиназа предохраняет организм от избыточного поступления инсулина в общий круг кровообращения и связанных с этим нарушений обмена углеводов (гипогликемия). У молодых неполовозрелых крыс активность инсулиназы значительно больше, чем у взрослых животных. По-видимому, это имеет важный биологический смысл, т.к. сберегает инсулин для повышенных потребностей растущего организма.
При старении активность инсулиназы вновь понижается, что расценивается, как своеобразный приспособительный механизм, направленный на поддержание уровня сахара в крови при старении.
Период биологической жизни инсулина находится в пределах 4–5 минут. Основным местом разрушения инсулина является печень, которая извлекает 40 – 50% гормона из крови за один пассаж. После связывания с рецепторами инсулин подвергается интернализации в печени и локализуется в лизосомах – месте сосредоточения в клетке разнообразных ферментов разрушения. Обнаружены, по крайней мере, два фермента с инсулиндеградирующей активностью. Одним из них является глутатион – инсулинтрансгидрогеназа – восстанавливающий фермент, который расщепляет дисульфидные связи, высвобождая интактные А и В-цепи. Идентифицированы также протеазы, инактивирующие инсулин, расщепляя пептидные связи. В почках происходит распад 15 – 20 % инсулина. Почечный клиренс инсулина привлекает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на эллиминацию гормона из крови не только за счет фильтрации, но и за счет канальцевых механизмов. У больных с недостаточностью почек поглощение инсулина в почках может снизиться до 9%.
Разрушение инсулина происходит также и в жировой ткани. Инсулин главный регулирующий обмен веществ в организме гормон. Хотя его действие многонаправленно конечным результатом является обеспечение энергетических и пластических процессов. Подсчитано, что инсулин участвует, как минимум, в 22 реакциях обмена веществ.

2.2.2 Глюкагон
Глюкагон секретируется α-клетками поджелудочной железы. Эти клетки были описаны М.А. Lane в 1907 году, но то. что именно эти клетки секретируют глюкагон было установлено только в 1962 году. G. Baum и Coubi, S.H. Stoub с соавт. (1955 г.) получили кристаллическую форму глюкагона. W.W. Bromer с соавт. в 1957 году определили последовательность аминокислотных остатков глюкагона свиньи.
Глюкагон – одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу 3485. Аминокислотный состав и последовательность идентичны у человека и животных. N-концевой аминокислотой является гистигин, а С-концевой – треонин. Механизм биосинтеза глюкагона малоизучен. Обнаружен предшественник глюкагона – проглюкагон с молекулярной массой около 9000, не обладающий биологической активностью. После расщепления этой молекулы до глюкагона содержимое секреторных гранул α-клетки, выделяется в процессе экзоцитоза, который аналогичен таковому у инсулина.
Секреция глюкагона контролируется главным образом содержанием глюкоза в крови. Определенное активизирующее влияние на секрецию глюкагона оказывает понижение уровня свободных жирных кислот в крови, а также аминокислот. Такие гормоны пищеварительной системы, как холецистокинин-панкреатин и гастрин стимулируют секрецию глюкагона, а секретин, также как и соматостатин, понижает. Увеличение уровня глюкагона в крови по принципу ауторегуляции также тормозит его секрецию. 
Глюкагон необходим для регуляции углеводного обмена. Под его действием активируется фосфорилаза печени – фермент необходимый для расщепления гликогена печени до гексозы. Таким образом, физиологический прирост содержания глюкагона вызывают повышения уровня глюкозы в крови, а снижение концентрации глюкагона ниже исходного уровня приводит к снижению в печени продукции глюкозы.
Действие глюкагона при ускорении глюкогенеза осуществляется на уровне пируваткиназы. Этот фермент, а также гликогенсинтаза инактивируются при фосфорилировании. Видно, что в отношении концентрации глюкозы в крови глюкагон и инсулин являются антагонистами. Но вкупе их действие улучшают углеводный обмен, т.к. глюкагон способствует превращению гликогена печени в глюкозу крови, а инсулин обеспечивает переход в клетки и внутриклеточное потребление ее. Таким образом α-клетки и β-клетки тесно взаимодействуют.
Интересно, что реакция инсулина, вызываемая белковой пищей. Обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней аминокислот. Однако повышение уровня инсулина должно было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогликемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятствует проявлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохранение продукции глюкозы на стабильном уровне. 
Глюкагон стимулирует освобождение глицерина и свободных жирных кислот из жировой ткани. Это действие подобно влиянию на гликоген печени, направлено на обеспечение энергетических потребностей организма (свободные жирные кислоты окисляются с выделением большого количества тепла). В печени глюкагон тормозит синтез свободных жирных кислот и холестеина из ацетата и стимулирует кетогенез. Он активирует печеночную синтазу, в результате происходит увеличение пула жирных кислот освобождающихся из триацилглицеринов и подвергающихся окислению в печени, повышается содержание ацетил-СоА и ацил-СоА, усиливается кетогенез.
Механизм влияния глюкагона. Как и других пептидных гормонов, начинается с его взаимодействия с рецепторами мембраны клетки-мишени (глюкагоспецифичный рецепторный участок). Из цитоплазматических мембран печени крыс выделены два рецепторных глюкагонсвязывающих белка. Глюкагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу, что способствует накоплению в клетке цАМФ. При этом происходит накопление активной формы фосфорилазы, участвующей в процессе глюконеогенеза. Кроме того подавляется образование ключевых гликолитических ферментов и стимулируется выделение энзимов, участвующих в процессе гликонеогенеза. По окончании гормонального действия цАМФ разрушается фосфодиэстеразой.
Глюконеогенез характеризуется не резким, но продолжительным повышением уровня глюкозы в крови и удовлетворяет продолжительную потребность организма в глюкозе.
Существует еще одна фаза гипергликемического действия глюкагона – гликогенолиз – характеризуется значительным подъемом уровня глюкозы в крови, но она не продолжительна.
В отличие от инсулина глюкагон разрушается в основном не в печени, а в почках. Вследствие этого уровень глюкагона в плазме при уремии повышается, несмотря на отсутствие его гиперсекреции.
Алесев Ю.П. и Мархаджаев А.Х. в 1978 году выдвигали гипотезу, согласно которой СД является дигормональным заболеванием, возникающем в результате отсутствия инсулина и отсутствия глюкагона. Всевозможные исследования положили начало изучению биохимических и физиологических взаимоотношений между инсулином и глюкагоном. Выделение глюкагона стимулирует многие метаболические процессы, включая глюкогенолиз, глюкогенез и избирательное образование глюкозы.
Гипотеза о бигормональном нарушении при СД была привлечена для объяснения развития диабетического кетоацидоза. Это обусловлено тем, что глюкагон стимулирует ферментативную систему карнитинацилтрансфеазы, ускоряет окисление свободных жирных кислот с образованием кетоновых тел (Mc Carry G.E. et al., 1975). Это предположение доказывает тот факт, что введение соматостатина предупреждало развитие кетоацидоза у больных СД-I. 

2.2.3 Соматостатин
Соматостатин – гормон секретируемый σ-клетками поджелудочной железы. Впервые соматостатин был выделен в 1973 году в лаборатории руководимой R. Guillinrin из гипоталамуса овец. Соматостатин – полипептид, обладающий способностью оказывать тормозящее действие на секрецию гормона роста. В том же году был осуществлен синтез этого пептида.
Соматостатин – тетрадекопептид – с молекулярным весом 1600, состоящий из 14 аминокислотных остатков. Считается, что в поджелудочной железе синтезируется более крупный полипептидный предшественник соматостатина и процесс превращения этого предшественника в соматостатин происходит аналогично таковым у других полипептидных предшественников гормонов. Соматостатин подавляет секрецию инсулина, вызванную введением глюкозы и аминокислот, и, видимо, синтез инсулина. В еще большей мере он угнетает секрецию глюкагона. Действие соматостатина снимается высокими концентрациями Са2+ и цАМФ, поэтому полагают, что торможение соматостатином освобождения различных гормонов связано с его блокирующим действием на вход Са2+ в чувствительные к гормону клетки. 
Исследования показали, что в результате торможения соматостатитом секреции глюкагона уменьшаются скорости гликогенолиза и глюконеогенеза. Снижение образования глюкозы позволяет осуществлять регуляцию диабетического состояния, используя меньшие дозы инсулина.

2.2.4 Панкреатический полипептид
Панкреатический полипептид был выделен J.Kanrmel из поджелудочной железы цыплят и назван птичьим панкреатическим полипептидом. Молекула РР состоит из 36 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 4200. структура полипептидов различных видов различна – имеются замены аминокислот. Имеется некоторая схожесть аминокислотных последовательностей РР и глюкагона.
РР угнетает внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы и способствует релаксации мочевого пузыря. Это позволяет предположить, что РР как бы сохраняет ферменты поджелудочной железы и вызывает задержку желчи до следующего приема пищи. Секреция этого гормона тормозиться соматостатином.

2.2.5 Амилоидный полипептид
В 1984 году был открыт и очищен амилоидный полипептид (амилин). Предполагают, что амилин островков является местным секреторным продуктом, участвующем в патогенезе СД-I. Амилин, как было установлено Gohnson K.H. с соавт. в 1991 году, локализуется в секреторных гранулах β-клеток и высвобождается из них вместе с инсулином в ответ на введение глюкозы. Если инсулин стимулирует накопление периферических запасов гликогена, то амилин стимулирует, как глюконеогенез, так и гликолиз. В скелетных мышцах амилин снижает скорость поглощения глюкозы и накопления гликогена, увеличивает гликогенолиз. При этом активность фосфорилазы увеличивается в два раза. А стимуляция гликогенолиза осуществляется через цАМФ-независимую протеинкиназу. 

2.3 Нарушение обмена веществ при сахарном диабете в результате патологического действие гормонов поджелудочной железы

2.3.1 Нарушение углеводного обмена
Углеводы – основной источник энергии организма. 
Существует три источника поступления глюкозы в кровь и последующей доставки ее в мозг и другие ткани. По мере того, как человек приходит из состояния сытости в голодное, источник глюкозы меняется. Экзогенный источник поступающая в организм пища; два других – эндогенные, и связаны со способностью печени разрушать гликоген и образовывать новые молекулы глюкозы. Большая част пищевых углеводов представлена полисахаридами и состоит в основном из крахмалов; меньшая – содержит лактозу и сахарозу. 
Существует два типа клеток, в которых «сгорает» сахар (глюкоза), одни из них глюкозу принимают легко без участия инсулина (клетки почек, мозга, кровеносных сосудов), уровень глюкозы в этих клетках обычно такой же как и вне их. Другие же потребляют глюкозу только при помощи инсулина (клетки мышц и жировой ткани). Без инсулина глюкоза просто не может пройти сквозь стенки клеток, и становится недоступной для получения энергии. Нарушение транспорта глюкозы через клеточные мембраны приводит к угнетению утилизации глюкозы по пути окислительного фосфорилирования. 
Глюкоза при окислении является непосредственным источником энергии. Расщепление полисахаридов начинается в полости рта, где под действием α-амилазы, содержащейся в слюне, гидролитически расщепляется крахмал и гликоген через промежуточные стадии декстринов до мальтозы. Дальнейшее расщепление происходит в верхней части тонких кишок до мальтозы. Гидролиз дисахаридов происходит в клетках слизистой оболочки кишечника под влиянием ферментов – нескольких различных α-специфичных и трех β-специфичных олигосахаридаз (мальтаза, изомальтаза, сахараза), трех различных ферментов с β-галактозидазной активностью (β-галактозидаза, гетерогалактозидаза, лактаза). Принимаемые с пищей углеводы обеспечивают материал для синтеза разнообразных органических соединений: стероидов, аминокислот, пиримидинов, сложных липидов и т.д. но прежде всего они источник энергии, особенно глюкоза, т.к. она обладает такими химическими свойствами как высокая растворимость (причем раствор глюкозы не содержит ионов), доступная для реагирования кабоксильная группа, которая защищена благодаря образованию внутреннего полуацеталя, оптимальная стабильность шестичленного пиранозного кольца, в котором все гидроксидные группы располагаются экваториально. 
Глюкоза подвергаясь фосфорилированию ферментом гексокиназой (активатор ее инсулин) получает возможность проникнуть в стенку кишечника и далее в кровоток. Для того чтобы поникнуть в клетки почки из портального круга кровообращения глюкоза вторично подвергается фосфорилированию, также под влиянием гексокиназы с образование глюкозо-6-фосфата. Именно с глюкозо-6-фосфата осуществляется дальнейшее превращение, таким образом, для глюкозы как таковой существует единственное превращение до глюкозо-6-фосфата. При повторном фосфорилировании, как и при первом, активность гексокиназы усиливается инсулином. Все пути превращения глюкозо-6-фосфата осуществляются с потерей свободной энергии, функционально обратный путь с затратой АТФ. 
Значение пентозного цикла в обмене веществ велико, так как он представляет собой единственный источник рибозо-6-фосфата, который используется для синтеза РНК.
При окислении глюкозы в пентозном цикле образуется большая часть восстановленного НАДФН+, Н+, необходимого для синтеза жирных кислот. 
Причина возникновения резкой гипергликемии при СД заключается в недостатке инсулина, обеспечивающего, с одной стороны, нормальную проницаемость клеточных мембран скелетных и сердечной мышц, а так же некоторых других тканей по отношению к глюкозе, с другой стороны регулирующего активность ферментов печени.
В отсутствии адекватного количества инсулина большая часть глюкозы, образующейся в результате глюконеогенеза экскретируется с мочой, в тканях снижается количество пирувата, являющегося одним из источников ацетил-СоА, большое количество последнего образуется за счет липидов. Инсулин обладает способностью тормозить глюконеогенез и гликогенолиз. Повышение глюконеогенеза при умеренной недостаточности инсулина, согласуется с тем, что для угнетения глюконеогенеза требуется сравнительно большее количество инсулина, чем для угнетения гликогенолиза. 
Усиление глюконеогенеза под действием избыточной секреции аденогипофизарного адренокортикотропного гормона или кортикостероидов (при опухоли надпочечников), также как и гипофизарный соматотропин приводят к повышению уровня глюкозы в крови. Замечено, что если секреция гипофизарного соматотопина повышена (или при введении его пациенту в течении длительного времени) может наступить вторичная деструкция β-клеток при умеренной инсулиновой недостаточности.
Следствием этих процессов является избыточное накопление глюкозы в крови - гипергликемия определение которой и лежит в основе диагностики СД. 
Наиболее легким нарушением углеводного обмена при диабете является – снижение толерантности к глюкозе на фоне нормальной концентрации ее в крови натощак. В этих условиях принятая глюкоза не вызывает адекватной реакции инсулина и поэтому избегает поглощения печенью и медленнее метаболизируется периферическими тканями. С количественной точки зрения если у здорового человека печень утилизирует 60 из 100% принятой внутрь глюкозы, то при выраженном диабете только 40% от этого количества. Эти нарушения углеводного обмена ведут к проявления гликозурии (реабсорбция глюкозы в почечных канальцах снижается из-за дефицита энергии и в связи с большим количеством фильтруемой почками глюкозы), т.к. глюкоза по Лейтесу С.М. реабсорбируется почечными канальцами только после фосфорилирования, соответственно развивается полиурия (в связи с высокой осмолярностью мочи), жажда, обезвоживание. Появление жажды способствует повышению осмолярности плазмы в связи с гипергликемией.
Длительный дефицит инсулина приводит к прогрессирующему увеличению фильтрации глюкозы и мочевины, что снижает реабсорбцию в почечных канальцах воды и электролитов. В результате происходит потеря электролитов и дегидратация возрастает. Потеря калия и недостаточное образование гликогена из глюкозы приводит к общей и мышечной слабости. В ответ на энергетический дефицит появляется полифагия.
В случае более тяжелых нарушений углеводного обмена. У больных СД активизируются пути метаболизма не зависимые от инсулина: полиоловый (сорбитоловый), глюкоронатный, гликопротеиновый.
При нарушении поступления глюкозы в клетку нарушаются основные энергетические механизмы при этом в большей мере страдает ЦНС. На фоне дефицита инсулина усиливается безинсулярный обмен глюкозы (на аэробный гликолиз). Этот путь менее энергетически выгоден и приводит к постепенному накоплению молочной кислоты, в тканях при этом развивается лактоацидоз. Кроме того, глюкоза утилизируется в полиоловом цикле, продукты которого являются высокогидрофильными, поэтому накапливаясь вызывают отек ткани, что имеет большое значение в развитии осложнений СД и развитии тканевой гипоксии.
Сорбитоловый путь (полиоловый цикл) – процесс превращения глюкозы во фруктозу через сорбитол, активируется двумя ферментами – альдозредуктазой и сорбитолдегидрогеназой. Глюкоза под влиянием альдозредуктазы восстанавливается в сорбитол. Последний - под влиянием сорбитолдегидрогеназы превращается в норме во фруктозу, которая далее метаболизируется по пути гликолиза.
Сорбитолдегидрогеназа – инсулинзависима и в условиях дефицита инсулина превращение сорбитола во фруктозу нарушается т.к. возрастает активность альдозредуктазы и снижается активность сорбитолдегидрогеназы. Образуется избыточное количество сорбитола, который накапливаясь в сетчатке, хрусталике, нервных волокнах способствует их поражению. Сорбитол высокоосмотичное вещество интенсивно притягивающее воду, что является одним из механизмов развития нейропатии и катаракты. В норме глюкоза через уридиндифосфатглюкозу превращается в глюкороновую кислоту, также используется для синтеза гликогена. В связи с тем, что использование уидиндифосфатглюкозы для синтеза гликогена уменьшено, резко увеличивается синтез глюкороновой кислоты и гликозаминогликанов, что имеет значение в развитии ангиопатий. Имеет место также интенсивный синтез гликопротеинов, что тоже способствует прогрессированию ангиопатий	Что касается окислительного стресса, то с точки зрения этой теории, источник свободных радикалов при СД – аутоокисление глюкозы, которое приводит к образованию реактивных кетоальдегидов и конечных продуктов необратимого гликозилирования. Хроническая гипергликемия характерная для любого типа сахарного диабета вызывает продукцию свободных радикалов непосредственно под влиянием глюкозы через самоокисление. 
За счет активации безинсулярных путей обеспечение энергетических трат может быть некоторое время поддержано на необходимом уровне. Кроме того, другим компенсаторным путем является усиление липолиза. 

2.3.2 Нарушение липидного обмена
Основным источником энергии в организме являются жиры. По мере необходимости жиры из жировой ткани поступают в виде неэстирифицированных (свободных) жирных кислот (СЖК) в кровь, а затем в печень. Триглицериды, поступившие в кровь, из жировых депо комплексируются в печени с альфа- и бета-глобулинами и выходят из нее в составе альфа- и бета –илпопротеидов. 
Нарушение липидного обмена при СД возникает чаще всего вторично. Увеличение концентрации СЖК является следствием усиленного освобождения жирных кислот из ткани при недостаточности инсулина (инсулин в норме тормозит липолиз). Наряду с этим снижена скорость образования новых жирных кислот по той же причине (недостаточность инсулина (недостаточная стимуляция фермента Ацил-СоА-липазы). 
Сниженная утилизация глюкозы приводит к уменьшению содержания глицерин-3-фосфата необходимого для реэстерификации ЖК в самой жировой клетке.
Механизм глицеримедии при диабете более сложен. В норме богатые триглицеридами липопротеиды попадают в плазму либо в виде хиломикронов, образующихся из жира, содержащихся в пище, либо в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), синтезируемых в печени и кишечнике. Высвобождение жирных кислот из триглицеридов обоих видов и их поглощение жировой тканью только зависит от липопротеиновой липазы, содержащейся в эндотелии капилляров и активизирующейся инсулином. Снижение активности липопотеиновой липазы при СД обуславливает повышение уровня триглицеридов в плазме, что влияет на содержание хиломикронов, ЛПОНП или чаще обоих кланов липопотеинов. В повышении синтеза триглицеридов может играть роль и увеличенная доставка жирных кислот в печень, поскольку в этом органе образование эфиров между ЖК и глицерином при СД не нарушается. В результате при практически полном нарушении синтеза ЖК увеличивается печень (жировая инфильтрация печени) и повышается уровень тринлицеридов в крови. 
Избыток ЖК при резко выраженной недостаточности инсулина приводит к образованию большого количества кетоновых тел, которые не успевают сгорать в цикле Кребса, развивается кетонемия, кетонурия. В процессе удаления из организма кетоновых тел участвуют легкие – появляется запах ацетона изо рта. 
Инсулин повышает образование жиров. При недостатке гликолиза стимулируется липолиз. Образующиеся при липолизе в большом количестве жирные кислоты могут использоваться в качестве источника энергии. Липолиз усиливается также контринсулярными гормонами (ТТГ, кортизол, глюкокортикоиды). Эта компенсаторная реакция в начале положительна для организма, но затем это также носит отрицательный характер, поскольку свободные жирные кислоты накапливаясь в организме могут способствовать жировой дистрофии печени, кроме того, недооксиленные продукты липолиза накапливаясь в организме (ацетоуксусная кислота, бета-оксимаслянная кислота, ацетон) способствуют развитию ацидоза. Т.к. ферменты функционируют в определенных пределах рН они снижают свою активность при сдвиге в сторону ацидоза. Образование большого количества кетоновых тел, которые не успевают сгорать в цикле Кребса, приводит к тому, что организм пытается избавиться от них и начинает выводить их с мочой (что определяется с помощью специальных тестов)- развивается кетонемия, кетонурия, также в процессе вывода кетоновых тел из организма участвуют легкие (запах ацетона изо рта). 
Кетонурия - выделение с мочой кетоновых тел, β-оксимасляной и ацетоуксусной кислот - усугубляет гипонатриемию и гипокалиемию, т.к. данные кислоты связывают ионы калия и натрия. Причем, кетоновые тела накапливаются лавинообразно и возникает ацидоз. Если вовремя не ввести инсулин, то ацидоз ведет к летальному исходу. 
Нормальный сдерживающий эффект инсулина на кетонемию обуславливается его способностью тормозить липолиз, снижать окисление ЖК до кетоновых тел в печени и стимулировать утилизацию последних мышцами 
При тяжелой инсулиновой недостаточности увеличивается доставка ЖК в. печень наряду с активностью фермента ограничивающего скорость окисления ЖК в данном органе – в печени ацилкарнитинтрансфераза. Изменение активности этого фермента в печени опосредуется повышением содержание карнитина и снижением уровня малонил-СоА в норме ингибирующего ацилкарнитинтрансферазу.

2.3.3 Нарушения белкового обмена
Выраженный дефицит инсулина сопровождается отрицательным азотистым балансом и резким белковым истощением.
Увеличение глюконеогенеза сопровождается усилением катаболизма белка, истощением его запасов, т.к. глюконеогенез начинается с аминокислот. Снижение синтеза и увеличение катаболизма белка способствует похуданию и гипотрофии мышц. При СД I с легко или умеренно выраженной гипергликемией изменяется содержание аминокислот в крови, их поглощение печенью и высвобождение липидами, снижается уровень аланина в плазме, но не смотря на это поглощение этой глюкогенной аминокислоты и других предшественников глюкозы печенью увеличивается в два раза и более. 
У больных СД количество азотистых продуктов в мышце после приема белковой пищи восстанавливается труднее, чем в норме. В отличие от интенсивного и длительного поглощения аминокислот с разветвленной цепью мышечной тканью сопровождающее пием белковой пищи у здорового человека, у больных СД наблюдается лишь транзиторное поглощение их. Что приводит к снижению общего поглощения аминокислот мышцами, а уровень аминокислот с разветвленной цепью в плазме после приема белковой пищи повышается. 
Это согласуется с известным стимулирующим действием инсулина на поглощение мышцами аминокислот, особенно с разветвленной цепью увеличение концентрации в артериальной крови, а снижение поглощения аминокислот после приема белковой пищи указывают на то, что диабет характеризуется нарушением не только к глюкозе, но и к белку. Нарушения белкового обмена при диабете, усугубляются тем, что аминокислоты, захваченные мышечной тканью, не включаются в белок, а преимущественно распадаются. 
Происходит повышенный распад, интенсивное превращение его в углеводы. Накапливается продукты распада белка - аминокислоты, мочевина, азот. Возникает гиперазотемия, что также является одним из проявлений декомпенсации СД. 
Торможение синтеза белка из аминокислот является предпосылкой для образования из них углеводов. Изменение нейроэндокринной регуляции обменных процессов приводит при СД и к нарушению состава плазмы крови (уменьшается содержание альбуминов, повышается – α 2-, β-, и γ- глобулинов).
Большое значение имеет гликирование белков, в первую очередь гемоглобина. В следствии гликирования белков происходит увеличение количества свободных радикалов. Помимо активации перекисного окисления липидов происходит неферментативное связывание глюкозы с белками, что приводит к образованию шифровых оснований, в количестве пропорциональном концентрации глюкозы. Глюкоза в высокой концентрации способна вступать в реакцию с со свободными аминогруппами белков без участия ферментов. Эти молекулы под влиянием радикалов продолжают образовывать поперечные межмолекулярные связи, создавая новые радикалы. Эти процессы характерны как для растворимых белков, так и для мембраносвязанных. Наиболее известным гликированным белком является гемоглобин НВ А1с. белок будет поврежден в том случае если аминокислота вовлеченная в процесс гликирования является фундаментальной для его функции. Гликозилирование – медленная реакция, но при гипергликемии она значительно ускоряется. 

2.3.4 Нарушения водно-солевого обмена
Из-за высоких осмотических свойств глюкозы происходит перераспределения воды, т.е. жидкость выходит из клеток в кровь, что приводит к тканевой дегидратации (механизм полиурии). Возрастает концентрация глюкозы в первичной моче, которая приобретает высокоосмотические свойства, стимулируется осмодиурез, что усугубляет дегидратацию организма. При этом возникает несостоятельность гемодинамики снижения АД, и гибель больного - это модель гиповолемического шока, при котором имеется еще сопутствующие осложнения: гипоксия, которая еще возникает за счет интоксикации продуктами молочнокислого брожения, перераспределения электролитов (калия, натрия, хлора). При этом теряется калий. При недостатке калия нарушается возбудимость, сократимость миокарда, нарушается автоматизм и проводимость, что влечет за собой нарушений сердечной ритм. Но при СД нарушается все виды обмена веществ и при дефиците инсулина организм какое-то время справляется, но, в конце концов, происходит декомпенсация. Больной из этого состояния выйти не может. 

Глава 3. Краткая характеристика осложнений сахарного диабета и биохимических механизмов их возникновения

3.1 Микроангиопатия и макроангиопатия, как осложнения сахарного диабета

Сахарный диабет сложное и неординарное заболевание, затрагивающее практически все системы и процессы организма, причем нарушения, вызываемые СД при неправильном лечении или его отсутствии, накапливаются и усугубляются, переходя в ряд патологических состояний и осложнений могущих привести к гибели больного, поэтому крайне необходимо своевременное и правильное диагностирование и лечение любых форм диабета.
В настоящее время научно обоснованы эффективные методы ранней диагностики, лечения и профилактики осложнений диабета. Ключевым фактором в профилактике поздних осложнений является оптимальная компенсация метаболических нарушении и, прежде всего, нормализация гликемии. При СД развиваются различные осложнения, некоторые из них приведены в таблице и будут рассмотрены подробнее.
При СД развиваются сосудистые осложнения в виде макро и микро ангиопатий. 
Макроангиопатия - это поражение крупных сосудов, обусловленное развитием атеросклероза, и оно является неспецифичным проявлением СД. 
Микроангиопатия является специфичным проявлением СД - это утолщение базальных мембран сосудов - венул, артериол, капилляров. 
Пусковыми механизмом в развитии сосудистых осложнений является нарушение углеводного обмена (наличие гипергликемии). 

Таблица 2. Осложнения сахарного диабета. 
I Диабетическая нейропатия (клинические проявления)	II Диабетическая нефропатия по стадиям:	III Диабетическая ретинопатия	IV Патология органа зрения	V Диабетическая дермопатия	VI Диабетическое поражение нижних конечностей	
1. радикулопатия	1. пренефротическая	1. диабетическая ангиопатия	1. глаукома	1. пигментная дермопатия	1. гангрена	
2. моно и полинейропатия	2. нефротическая	2. простая диабетическая ретинопатия	2. кератодистрофия	2. некроидный некробиоз	2. диабетическая стоп	
3. амиотрофия	3. нефросклероз	3. пролиферативная ретинопатия	3. офтальмоплегия 3,4,6	3. диабетический ксантоматоз		
4. вегетативная нейропатия: а. гастропатия б. энтеропатия в. атония мочевого пузыря г. нарушение потоотделения д. кардиальная нейропатия			4. нарушение остроты зрения (поражение хрусталика по кривизне)	4. витилиго		
5. нейроартропатия			5. поражение орбитальных тканей	5. диабетические пузыри		
6. энцефалопатия				6. кольцевидная гранулема		

Механизм возникновения микроангиопатий: 
- стимуляция полиолового 2-мя ферментами - альдозо-редуктаза и сорбит-дегидрогеназа. В этом цикле происходит превращение глюкозы в сорбит и фруктозу. Накопление сорбитола и фруктозы повышает осмолярность клеток и тканей, приводит к накоплению калия и натрия. Вследствие этого нарушается транспорт аминокислот в клетку и возникают биоэнергетические нарушения в клетке, что ведет к функциональным, затем органическим поражениям клетки. 
- повышенное образование гликолизированного гемоглобина. Такой гемоглобин образуется путем связывания остатков глюкозы с N-концевым валином бета-цепи гемоглобина. Это связывание продолжается в течение всей жизни эритроцита. Поэтому по уровню гликолизированного НВ можно судить о степени декомпенсированности СД последние 3 месяца. 
У здоровых людей гликолизированный гемоглобин составляет 4-6% от общего содержания гемоглобина. 
Гликолизированый гемоглобин обладает большим средством к кислороду, поэтому снижается транспорт кислорода к тканям и возникает гипоксия тканей. 
- нарушение обмена мукополисахаридов в результате гипергликемии. Мукополисахариды составляют функциональную и структурную целостность мембран, за счет повышенного содержания сахара происходит гликолизирование и утолщение мембран, что ведет к изменению структуры стенки сосуда. 
- образование гликолизированных белков (сахарный диабет можно диагностировать по исследованию ушной серы, волос что имеет значение в судебно-медицинской экспертизе). В сыворотке крови образуется фруктозамин (гликолизированный белок крови). Гликолизируются также коллаген, эластин и т.д. Гликолизированные белки обладают антигенной активностью по отношению к стенке сосуда. Иммунные механизмы лежат в основе злокачественных ангиопатий. 
- Изменение реологических свойств крови: повышение вязкости, нарушение агрегации тромбоцитов и эритроцитов, уменьшение фибринолитической активности ведет к нарушению гемодинамики. По образному выражению Ефимова "Сахарный диабет - это модель атеросклероза " Развитию атеросклероза при сахарном диабете способствует гиперинсулинизм, что бывает при СД-II или при передозировке инсулина.
Диабетическая макроангиопатия имеет атеросклеротический генез и характеризуется поражением крупных сосудов: коронары (ИБС), артерий головного мозга (нарушения мозгового кровообращения), сосуды нижних конечностей (облитерирующий эндоартериит) и представляет собой основу макрососудистых осложнений как при ИЗСД, так и при ИНСД, и во многом определяет прогноз заболевания. 

3.2 Ишемическая болезнь сердца

Атеросклероз коронарных сосудов, и как следствие – ишемическая болезнь сердца (ИБС), является ведущей причиной высокой смертности больных диабетом. Частота развития ИБС у мужчин, страдающих диабетом, в 2 раза, а у женщин, больных диабетом, в 3 раза превышает частоту встречаемости ИБС в общей популяции. Установлено, что в возрасте от 30 до 55 лет от ИБС погибает 35% больных диабетом, в то время как в общей популяции ИБС является причиной смерти только у 8% мужчин и 4% женщин этой же возрастной категории. 
Причина столь высокой встречаемости склероза коронарных сосудов у больных диабетом заключается в том, что помимо обычных факторов риска развития ИБС, общих для всей популяции, при сахарном диабете имеются дополнительные специфические неблагоприятные атерогенные факторы (табл. 3). 

Таблица 3. Факторы риска развития ИБС у больных сахарным диабетом. 
Общие для всей популяции	Специфические для диабета	
1. Артериальная гипертензия 2. Ожирение 3. Гиперлипидемия 4. Курение 5. Малоподвижный образ жизни 6. Наследственная отягощенность по ИБС	1. Гипергликемия 2. Гиперинсулинемия 3. Нарушения гемостаза (ускоренное тромбообразование) 4. Диабетическая нефропатия (микроальбуминурия, протеинурия)	

Смертность вследствие перенесенного острого инфаркта миокарда в течение первой недели (острая фаза) или первого месяца (фаза выздоровления) в 2 раза превышает таковую у больных, не страдающих сахарным диабетом. 

3.3 Патология органа зрения при сахарном диабете

Патология органа зрения обусловлен поражением сетчатки, радужки, роговицы, хрусталика, зрительного нерва. Среди слепых ослепшие в результате сахарного диабета составляют 7%. Диабетическая ретинопатия является одной из главных причин ухудшения зрения при СД. Диабетическая ретинопатия характеризуется расширением венул, появлением микроаневризм, экссудата, кровоизлияний, пролиферирующего ретинита. 
Слепота у больных сахарным диабетом наступает в 25 раз чаще, чем в общей популяции (ВОЗ, 1987). Инвалидность по зрению отмечается более чем у 10% больных сахарным диабетом. Патологические изменения на глазном дне в большинстве случаев возникают через 5-10 лет от начала заболевания. Наиболее тяжелой формой поражения является пролиферативная диабетическая ретинопатия, приводящая, как правило, к инвалидизации. По данным ряда авторов пролиферативная ретинопатия развивается более чем у 40% больных. Ретинальные сосудистые осложнения проявляются как у больных с инсулинзависимым, так и инсулиннезависимым сахарным диабетом. 
Классификация диабетической ретинопатии (Краснов, Моргулис)
1 ст. Диабетическая ангиопатия характеризуется расширением и извитостью венул и появлением микроаневризм преимущественно в премакулярной области. Зрительная функция при этом не страдает. 
2 ст. Простая диабетическая ретинопатия: появляется точечные кровоизлияния и экссудаты. 
3 ст. пролиферативная ретинопатия: неоваскуляризация и фиброз. Образование новых сосудов идет в сетчатке и может распространяться на стекловидное тело. 
Для диабетической ретинопатии характерно волнообразное течение. Прогрессированию диабетической ретинопатии способствует декомпенсация сахарного диабета, артериальная гипертензия, беременность. 
Заболевания роговицы: кератиты, язвенные кератиты.
Диабетическая катаракта развивается у декомпенсированных больных. Механизм заключается в избыточном отложении сорбитол и фруктозы, что приводит к отеку, соответственно к нарушению преломляющих свойств хрусталика. 

3.4 Поражение почек

Диабетическая нефропатия (синдром Киммельстин-Уилсона или интракапиллярный гломерулосклероз). 
В основе этого заболевания лежит узелковый (диффузный) гломерулосклероз; утолщение базальной мембраны капилляров почечных клубочков, артериолосклероз. Диабетическая нефропатия в настоящее время является ведущей причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом. Частота развития диабетической нефропатии колеблется от 40 до 50% у больных инсулинзависимым диабетом (ИЗСД) и от 15 до 30% у больных инсулиннезависимым диабетом (ИНСД). Опасность этого осложнения состоит в том, что развиваясь достаточно медленно и постепенно, диабетическое поражение почек долгое время остается незамеченным, поскольку клинически не вызывает у больного ощущения дискомфорта. И только уже на выраженной (нередко терминальной) стадии патологии почек у больного появляются жалобы, связанные с интоксикацией организма азотистыми шлаками, однако на этой стадии радикально помочь больному не всегда представляется возможным. Поэтому основная задача врача-терапевта, эндокринолога или нефролога заключается в своевременной диагностике диабетической нефропатии и проведении адекватной патогенетической терапии этого осложнения.
Стадии развития диабетической нефропатии. 
Современная классификация стадий развития диабетической нефропатии представлена в таблице 4.

Таблица 4. Стадии развития диабетической нефропатии. 
Стадия ДН	Клинико-лабораторная характеристика	Сроки развития	
1. Гиперфункция почек 	- увеличение СКФ (> 140 мл/мин); - увеличение ПК; - гипертрофия почек; - нормоальбуминурия (< 30 мг/сут).	Развивается в дебюте сахарного диабета 	
2. Стадия начальных структурных изменений ткани почек	- утолщение базальных мембран - капилляров клубочков; - расширение мезангиума; - сохраняется высокая СКФ; - нормоальбуминурия.	2-5 лет от начала диабета 	
3. Начинающаяся нефропатия	- микроальбуминурия (от 30 до 300 мг/сут); - СКФ высокая или нормальная; -нестойкое повышение АД;	5-15 лет от начала диабета	
4. Выраженная нефропатия 	- протеинурия (более 500 мг/сут); - СКФ нормальная или умеренно сниженная; - артериальная гипертензия.	10-25 лет от начала диабета 	
5. Уремия	- снижение СКФ < 10 мл/мин; - артериальная гипертензия; - симптомы интоксикации.	более 20 лет от начала диабета или 5-7 лет от появления протеинурии	

Примечания: СКФ - скорость клубочковой фильтрации ПК - почечный кровоток. 
Проводились сравнительные исследования скорости экскреции альбумина с мочой у детей с различным стажем ИЗСД в сравнении с группой здоровых детей. В ходе этого исследования было показано, что скорость экскреции альбумина с мочой увеличивается после нагрузки примерно у 30% больных ИЗСД и зависит от стажа ИЗСД. В этой связи, актуальной проблемой для современной нефрологии и эндокринологии является изучение характера поражения почечных структур при ИЗСД и разработка критериев ранней диагностики диабетической нефропатии. Исследования последних лет (экскреция с мочой ферментов проксимальных почечных канальцев - N-ацил-бета-D-глюкоуронидазы, низкомолекулярных белков) показали, что при сахарном диабете на различных стадиях течения, в том числе и на ранних, имеется поражение почечных канальцев, не всегда связанное с развивающейся диабетической нефропатией или же являющееся первичным поражением почечных структур, возникающим до изменений в клубочке. Известно, что в проксимальных почечных канальцах происходит реабсорбция большинства минеральных веществ, низкомолекулярных белков, а также глюкозы и кетоновых тел. Все эти процессы являются активными и требуют больших затрат энергии, что объясняет большую интенсивность энергетического обмена в клетках проксимальных канальцев. Последние имеют токсическое действие на ткань почки. Поэтому, как было показано в работах зарубежных ученых, поражение канальцев часто зависит не столько от качества метаболического контроля, сколько от наличия кетоза. Стадии (классификация по Клячко). 
1 ст. пренефротическая стадия развивается через 12-20 лет болезни, хотя изменения развиваются постепенно. Первые клинические проявления: 
- транзиторная протеинурия, возникающая при физической на грузке, является микропротеинурией. АД в этой стадии не изменено. Стадия ставится только по анализу мочи. 
2 ст. Нефротическая стадия характеризуется увеличением протеинурии до 3 г/сут. Гипопротеинемия, гиперхолестеринемия. АД повышается. У 40-50% в этой стадии развивается нефротический синдром: отеки, протеинурия, гипопротеинемия. В этой стадии также наблюдается уменьшение глюкоозурии на фоне высокой гипергликемии. 
3 ст. нефросклеротическая стадия (терминальная, уремическая). Проявляется в появлении хронической почечной недостаточности (ХПН). Все симптомы второй стадии, но более выраженные: отеки, гипертония, гипо-изостенурия. Появляется нормохромная анемия и гипокалиемия. 
Гипертензия высокая, плохоуправляемая, часто сочетается с сердечной недостаточностью. В этой стадии отмечается ложное улучшение течения сахарного диабета т.к. у больных снижается потребность в инсулине. Это объясняется тем, что в 3 стадии ХПН возникает уремия, которая ведет к: рвоте, уменьшению аппетита, следовательно, к уменьшению поступления глюкозы. С другой стороны ХПН ведет к нарушению деградации инсулина в почках, что ведет к увеличению свободного инсулина. Больные погибают при нормальном уровне сахара крови. 
Хронический пиелонефрит развивается вследствие глюкозурии, (глюкоза является питательной средой для микроорганизмов). Возникает инфекция. Как правило, пиелонефрит протекает в бессимптомной форме, но всегда ухудшает течение сахарного диабета и диабетической нефропатии. Больным с СД надо постоянно делать контроль мочи ввиду возможного развития пиелонефрита. 
В клиниках Европы; создана современная материально-техническая база для диагностики и лечения поздних осложнений диабета; проводятся учебные циклы и научные семинары по актуальным вопросам диабетологии. Очевидна необходимость своевременного и правильного диагностирования и контроля динамики течения сахарного диабета. Основными и самыми точными способами диагностики нарушений обмена веществ являются биохимические исследования.

Глава 4. Экспериментальная часть

4.1 Материалы исследования

Исследование проведено на базе лаборатории ГУЗ ОКБ. Была выбрана группа из 70 человек в возрасте от 35 до 70 лет. Приблизительно у 60% обследованных масса тела превышала нормальную, но диагноз ожирение был у 37% пациентов, у 7% попавших в группу обследования был диагноз ИБС. ИЗ них 15 человек состояли на учете у врача с точным диагнозом СД-II с разной продолжительностью заболевания. В ходе обследования определяли содержание глюкозы, уровень общего ХС, уровень ТГ в сыворотке крови.
У испытуемых проводили забор капиллярной крови натощак для определения количества глюкозы, для определения уровня общего ХС, уровня ТГ в сыворотке крови проводился забор крови из локтевой вены.

4.2 Методы исследования

4.2.1 Глюкозооксидазный метод определения глюкозы
Определения уровня глюкозы в крови проводилось при помощи лабораторного анализатора Super GL.

Проведение анализа: Установить флакон с системным гемолизирующим флаконом в камеру анализатора. Провести калибровку прибора по реагенту 2. Контроль правильности рекомендуется производить по контрольным сывороткам.
Схема определения глюкозы:

Таблица 5 
	Макрометод	Микрометод	
Реагент 1, мкл	1000	500	
Анализ.образец, мкл	20	10	

Тщательно перемешать. Пробирки с пробами поместить в ячейки для серийных проб анализатора и провести измерение согласно инструкции анализатора SUPER GL.
Расчет. Оценка результатов осуществляется автоматически в выбранных исследователем единицах и регистрируется на ленте принтера.

4.2.2 Определение холестерина в сыворотке крови
Определение производилось на автоматическом анализаторе HUMASTAR 600.

Назначение и особенности

Набор предназначен для прямого количественного определения холестерина ЛПНП. Уровень ЛПНП вместе с холестерином ЛПВП (уровень ЛПВП может быть определен с помощью набора HUMAN, номер по каталогу 10084600) имеет диагностическую важность для оценки риска развития ИБС и атеросклероза пациента.
Количественное определение холестерина ЛПНП состоит из двух стадий: первая стадия – удаление из зоны реакции хиломикронов холестерина ЛПОНП и холестерина ЛПВП под действием ферментов. Вторая стадия – определение холестерина ЛПНП широко распространенным ферментативным методом с применением специфичных для холестерина ЛПНП поверхностноактивных веществ. Комбинация этих двух стадий делает данное определение холестерина ЛПНП более точными по сравнению с другими методами.

4.2.3 Определение триглицеридов в сыворотке крови
Определение производилось на автоматическом анализаторе HUMASTAR 600.
Метод
Концентрация триглицеридов определяется после ферментативного гидролиза под действием липазы. Образующаяся в результате ряда ферментативных реакций перекись водорода под действием пероксидазы реагирует с 4-аминоантипирином и 4-хлорфенолом с образованием окрашенного хинонимина.

Таблица 6. Риск атеросклероза 
Слабо повышенный уровень	От 1,71 до 2,28 ммоль/л	
Существенно повышенный уровень	Более 2,28 ммоль/л	

Глава 5. Результаты исследования и их обсуждение

5.1 Биохимические показатели углеводного обмена

В соответствии с классификацией ВОЗ от 1981 года, где диабет определили, как синдром хронической гипергликемии, основным диагностическим критерием является определение глюкозы в крови. Величина этого критерия по классификации ВОЗ 1995 года равнялась 7,8 ммоль/л, при заборе крови натощак.
Анализ клинических проявлений СД, выявляемых уже при его манифестации в основном у взрослой части населения, показывает высокую частоту наличия у них поздних сосудистых осложнений, развитие которых происходит при длительном нарушении углеводного обмена в течении 5-7 лет. Эти и другие наблюдения поставили под сомнение надежность диагностических критериев СД, ранее рекомендованных как Американской диабетической ассоциацией (АДА, 1979), так и ВОЗ (1980, 1985). На протяжении последних более 15 лет указанные рекомендации применялись практически во всех странах мира как для диагностики СД в постоянной практической деятельности, так и при проведении эпидемиологических исследований для изучения распространенности СД. С целью разрешения указанных противоречий АДА в мае 1995 года поручила международному экспертному комитету провести необходимые исследования и подготовить соответствующие предложения по улучшению диагностики СД. В июле 1997 года доклад Международного экспертного комитета был представлен на очередном ежегодном съезде и опубликован в журнале этой ассоциации «Diabetes Care». 

Таблица 7. Критерии постановки диагноза СД и других категорий гипергликемии (ВОЗ, 1999).
Категории гипегликемии	Концентрация глюкозы в ммоль/л. (натощак)	
	цельная кровь	Плазма	
	венозная	Капиллярная	венозная	Капиллярная	
СД	>6,1	>6,1	>7,0	>7,0	
Нарушенная толерантность к глюкозе	<6,1	<6,1	<7,0	<7,0	
Нарушенная гликемия натощак	>5,6 и <6,1	>5,6 и <6,1	>6,1 и <7,0	>6,1 и <7,0	

Наиболее простым методом диагностики нарушения углеводного обмена, но не постановки точного диагноза СД, является измерение уровня глюкозы в сыворотке крови натощак. По результатам исследования показателей уровня глюкозы в сыворотке крови были сформированы 3 группы (диагнозы были поставлены ранее в виду результатов полученные после проведения нагрузочной пробы (теста толерантности к глюкозе):

Таблица 8. Уровень содержания глюкозы в сыворотке крови (ммоль/л) 
№ п/п	Условно-здоровые доноры	Больные с НТГ	Больные СД-II	
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25	5,1
4,35
4,81
4,7
3,85
3,32
3,74
5,7
5,4
3,32
4,5
4,34
5,6
4,06
4,16
5,08
4,26
5,35
3,5
4,0
4,84
3,7
4,01
3,83
5,74	5,93
8,0
6,78
6,04
6,0
7,5
7,3
6,31
6,01
7,83
7,04
6,2
6,02
6,35
6,7
7,3
7,1
6,0
8,01
6,09
7,7
6,4
6,07
7,31
5,97	10
7,5
7,63
7,0
6,7
6,4
6,03
8,37
8,8
6,7
7,5
8,4
8,1
7,5
6,7
6,4
6,4
10,3
12,0
11,8
6,3
6,3
7,2
8,62
6,0	
М	4,45	6,72	7,79	
M	0,15	0,14	0,34	
% изм.		+51%	+75%	
Р		<0,05	<0,01	

Уровень содержания глюкозы в сыворотке крови здоровых доноров – 4,45±0,15 ммоль/л, то есть в пределах нормы, которая составляет 3,3 - 5,7 ммоль/л. Содержание глюкозы в сыворотке людей с НТГ составляет 6,72±0,14 ммоль/л, а больных СД-II – 7,79±0,34 ммоль/л, что на 51% и на 75% соответственно выше по сравнению с условно-здоровыми донорами.
По уровню гликемии можно судить о состоянии инсулярного аппарата человека, но он не может быть единственным верным критерием для постановки диагноза СД.
Изменение соедержания глюкозы в сыворотке крови больных с НТГ и больных СД-II типа. (в % от уровня контрольной группы). 
Уровень гликемии отражает состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы, но тем не менее не может служить единственным и самым верным фактором для постановки диагноза СД, т.к. зависит от метода исследования, характера пробы взятой крови, возраста, предшествующей диеты, времени приема пищи перед исследованием, влияния некоторых гормональных и лекарственных препаратов, даже психологического состояния человека во время взятия пробы.
Многочисленные исследования продемонстрировали, что довольно большое количество людей с нормальной глюкозой натощак, тем не менее, имеют аварийные уровни после нагрузки глюкозой.
Т.о. НТГ часто является нарушением углеводного обмена предшествующим СД-II. Для выявления НТГ проводят пробу с перроральной нагрузкой глюкозой (не менее 75 г). Исследование проводиться в два этапа: на первом определяется уровень глюкозы натощак, на втором через два часа после пробного завтрака. Этот тест позволяет более точно диагностировать НТГ и СД.

Таблица 9. Диагностический критерий концентрации глюкозы для постановки диагноза СД и НТГ (ВОЗ, 1999).
Условия проведения исследования	Концентрация глюкозы в ммоль/л. (натощак)	
	цельная кровь	Плазма	
	венозная	Капиллярная	венозная	Капиллярная	
СД	
Натощак	>6,1	>6,1	>7,0	>7,0	
Через 2 часа после нагрузки глюкозой	>10,0	>11,1	>11,1	>12,2	
Нарушенная толерантность к глюкозе	
Натощак	<6,1	<6,1	<7,0	<7,0	
Через 2 часа после нагрузки глюкозой	>6,7 и <10,0	>7,8 и <11,1	>7,8 и <11,1	>8,9 и <12,2	

В таблице 9 приведены показатели уровня гликемии людей с достаточно точно установленными диагнозами, в том числе и по результатам проведения теста толерантности к глюкозе. Во второй группе уровень гликемии после через два часа поле нагрузки глюкозой не превысил 11,1 ммоль/л, т.о. диагноз СД-II поставить нельзя, но натощак превышал норму, что свидетельствует о высоком риске развития СД-II.
При нарушенной толерантности печень не способна полностью ассимилировать поступающую в организм глюкозу. Процессы гликолиза, гликогенсинтеза замедлены, в следствии этого уровень глюкозы в крови повышается после еды. На раннем этапе нарушения толерантности к глюкозе в изменении секреции инсулина ведущую роль играет повышение концентрации СЖК, которое приводит к ингибированию гликолиза в β-клетках, ведет к уменьшению образования АТФ, являющегося важнейшим стимулятором секреции инсулина. В третьей группе уровень глюкозы в плазме крови по истечении 2 часов после пробного завтрака практически 95% случаев превышал 11,1 ммоль/л, натощак составлял в среднем 7,79±0,34 ммоль/л.
Сахарный диабет развивается в результате многих причин, но все они патогенетически выражаются в каком-либо из 3-х вариантов: 
1.	дефект инсулярного аппарата – нарушение функции β-клеток поджелудочной железы вследствие чего они теряют способность реагировать на повышение уровня глюкозы – является основной причиной возникновения СД-II.
В результате потери β-клетками способности реагировать на повышение уровня глюкозы возникает относительный дефицит инсулина. Из-за дефицита инсулина снижается утилизация глюкозы в тканях, и усиливается глюконеогенез в печени. В результате возникает выраженная гипергликемия. 
2.	дефект периферических тканей утилизации глюкозы.
3.	дефект ферментов 
Все эти три фактора приводят к дефициту количества инсулина, либо к дефициту его эффекта. 
В следствии дефицита инсулина в организме глюкоза не может пройти сквозь стенки клеток, потребляющих глюкозу при помощи этого гормона (клетки мышечной, жировой тканей), и становится недоступной для получения энергии. Нарушение транспорта глюкозы через клеточные мембраны приводит к угнетению утилизации глюкозы по пути окислительного фосфорилирования. 
Нарушение процесса фосфорилирования в результате недостаточности инсулина, обуславливается тем, что глюкоза фосфорилируется под действием фермента гексокигазы, активатором которой является инсулин, что ведет ведет к задержке всасывания стенкой кишечника глюкозы и замедляет поступление ее в печеночные клетки.
При гипергликемии концентрация глюкозы в крови зачастую превышает почечный порог, вызывая глюкозурию – выделение сахара с мочой. Глюкозурия обусловлена повышенной фильтрацией глюкозы в клубочках почек и снижением обратного всасывания его в канальцах. Повышенная фильтрация связана с повышенной концентрацией сахара в крови, снижение же обратного всасывания в канальцах – с нарушением фосфорилирования глюкозы из-за недостатка инсулина. в результате повышенной концентрации глюкозы повышается осмотическое давление первичной мочи и в канальцах почек нарушается обратное всасывание воды, возникает полиурия – избыточное выделение воды из организма. Обезвоживание влечет за собою жажду – полидипсию.
У больных диабетом усиливается превращение глюкозы по инсулиннезависимому пути, в частности сорбитоловому и соответственно накапливаются продукты этого превращения (сорбит и фруктоза). Накопление сорбита и фруктозы в тканях способствуют возникновению осложнений СД. Гипергликемия вызывает гликозилирование различных белков, что приводит к изменению их свойств, повышению иммуногенности и имеет значение в развитии сосудистых поражений (Аносова Л.Н., 1964 г.).

5.2 Биохимические показатели липидного обмена

При СД-II типа наряду с нарушением углеводного обмена происходит на рушение липидного обмена. Усиление липолиза является одним из безинсулярных (компенсаторных) путей обеспечение энергетических трат. Показатели липидного обмена относятся к значительным факторам развития сосудистых осложнений, поэтому их обязательно следует учитывать при рассмотрении состояния метаболических процессов при СД.

Таблица 10. Критерии состояния липидного обмена у больных СД-II (ВОЗ,1999).
Показатель	Низкий риск развития сосудистых осложнений	Средний риск развития сосудистых осложнений	Высокий риск развития сосудистых осложнений	
Общий холестерин (ммоль/л)	<4,8	4,8 – 6,0	>6,0	
Триглицериды (ммоль/л)	<1,7	1,7 – 2,2	2,2	

Были проведены исследования у трех групп доноров (условно здоровые, больные с НТГ и больные СД-II).

Таблица 11. Уровень содержания общего холестерина в сыворотке крови (ммоль/л) 
№	Условно-здоровые доноры	Больные с НТГ	Больные СД-II 	
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25	4,48
4,31
4,06
3,94
3,9
4,0
4,05
4,27
4,5
4,0
4,4
4,35
5,2
3,95
4,63
4,78
4,5
4,58
4,1
4,32
4,79
3,93
4,75
4,8
4,0	6,0
9,11
5,9
5,36
5,5
5,38
6,3
6,71
7,38
5,0
6,83
6,32
5,96
5,57
5,5
6,71
8,3
5,97
6,81
6,03
6,2
5,24
5,3
6,95
7,2	9,28
5,5
5,78
6,63
7,25
7,1
6,11
5,96
8,1
7,07
7,75
9,01
8,79
8,53
5,38
7,23
7,92
8,12
8,43
7,98
5,9
7,04
7,85
8,03
6,01	
М	4,34	6,3	7,31	
M	0,07	0,2	0,23	
% изм.		+45%	+68%	
Р		<0,05	<0,02	

Содержание общего холестерина в сыворотке крови условно-здоровых доноров составляет 4,34±0,07 ммоль/л, это значение находится в пределах нормы, которая составляет 3,64-5,23 ммоль/л.
У больных с НТГ наблюдается повышение холестерина сыворотки крови 6,3±0,2 ммоль/л, что на 45% выше, чем у здоровых доноров. В группе больных СД-II наблюдается наиболее высокое содержание ХС 7,31±0,23 ммоль/л, на 68% выше по сравнению с контрольной группой. 
Хотя показатель уровня холестерина в группах увеличивается в соответствии с увеличением показателя концентрации глюкозы в крови, необходимо учитывать, что он зависит от множества наследственных и ненаследственных факторов, связанных с поступлением ХС в организм с пищей, синтезом и регуляцией, с транспортом, с расходованием его на синтез желчных кислот и других соединений и с выведением. Около 80% ХС синтезируется в печени. При увеличении количества ХС в пище у человека уменьшается его синтез в печени. При некоторых патологиях нарушается это динамическое равновесие, что приводит к гиперхолистеринемии.
Одним из обязательных этапов обследования при постановке диагноза СД является определение концентрации триглицеридов в сыворотке крови.

Таблица 12. Содержание ТГ в сыворотке крови, ммоль/л. 
№	Условно-здоровые доноры	Больные с НТГ	Больные СД-II типа	
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25	1,03
0,15
0,74
0,78
1,17
0,6
1,01
1,35
0,74
1,29
0,78
1,53
1,32
0,58
0,42
0,15
1,07
0,63
1,16
0,98
1,04
0,17
0,35
0,5
1,4	1,5
2,01
1,59
1,95
1,87
1,66
1,98
1,64
2,0
1,63
1,63
1,67
1,6
1,54
1,73
1,98
1,95
1,63
1,71
1,7
1,74
1,65
1,69
2,0
2,03	2,32
1,79
1,83
1,94
1,9
1,84
2,24
2,0
1,93
1,79
2,08
2,34
1,97
2,0
1,83
1,95
1,9
1,89
1,78
2,04
1,72
2,15
1,99
2,0
2,47	
М	0,84	1,76	1,99	
M	0,08	0,03	0,04	
% изм.		+110%	+137%	
Р		<0,002	<0,001	

В ходе исследования обнаружено, что количество ТГ в сыворотке крови контрольной группы составляет 0,87±0,11 ммоль/л, что соответствует норме. Повышенное содержание ТГ наблюдается уже при нарушенной толерантности к глюкозе 2,0±0,12 ммоль/л и по сравнению с контрольной группой выше на 130 %. У больных СД-II типа уровень ТГ в сыворотке крови превышает максимальную границу нормы 2,4±0,06 ммоль/л, в следствии чего на 175 % больше, чем в группе здоровых доноров.
При на рушении участия глюкозы в энергетическом обеспечении организма в энергетический метаболизм компенсаторно включаются жиры и белки. В следствии этого в крови обнаруживается повышенное количество СЖК, кетоновых тел, аминокислот. Увеличенное поступление СЖК в печень вызывает повышенный синтез ТГ и поступление в кровоток ЛПОНП. Гипертриглицеридемия возникает в результате гиперпродукции ЛПОНП в печени и нарушенного катаболизма ЛПНП и хиломикронов. Увеличению уровня ТГ при СД-II типа может способствовать ожирение.
Наличие гипертриглицеридемии сильно влияет на метаболическое взаимодействие ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП в сыворотке крови, 
Для больных СД-II характерна гиперпродукция малых плотных ЛПНП. Одной их возможных причин образования малых ЛПНП является обмен липидами между различными фракциями липопротеидов. Увеличение водержания богатых ГТ липопротеидов приводит к перемещению из них ТГ в ЛПНП и одновременному перемещению эфиров ХС из ЛПНП в обратном направлении. Богатые ТГ ЛПНП активируют печеночную липазу, под воздействием которой происходит расщепление ТГ, приводящее к образованию обедненных липидами и богатых белками малых плотных ЛПНП. Атерогенность малых плотных ЛПНП обусловлена их повышенной способностью проникать в стенку кровеносных сосудов, увеличением времени циркуляции в крови, предрасположенностью к перекисному окислению и сниженной способностью связыванию с рецепторами к ЛПНП.
Все эти факторы приводят к нарушению состава частиц ЛПНП.
Ведущим патофизиологическим компонентом в этом процессе является длительная циркуляция богатых ТГ липопротеидов, обусловленная конкуренцией между хиломикронами и эндогенными частицами ЛПОНП за общие рецепторные пути выведения, которые в этих условиях перенасыщаются. За этот период осуществляется перераспределение основных липидов (ТГ и эфиров ХС) между богатыми ТГ липопротеидами и ЛПНП, а также ЛПВП. Конечным результатом такого перераспределения является обогащение ТГ частиц, как ЛПНП, так и ЛПВП. Эти обогащенные ТГ-частицы представляют собой благоприятную среду для печеночной липазы, которая обеспечивает продуцирование мелких плотных частиц ЛПНП и ЛПВП.
Механизмы, регулирующие метаболизм ЛПВП, очень сложны. Изменения, происходящие в процессах метаболизма ЛПОНП, такие как нарушенный липолиз, несомненно могут привести к снижению уровня ЛПВП, т.к. общее количество ЛПВП увеличивается во время липолитического процесса посредством переноса поверхностного материала от обгащенных ТГ липопротеинов во фракцию НПВП. Таким образом, сниженный уровень ЛПВП может быть связан с повышенной концентрацией ТГ. Лабораторная диагностика атеросклеоза основана не только н а анализе общего ХС, ТГ и ЛП различных классов, но также определением коэффициента атерогенности. 
Атерогенность избыточных количеств ЛПНП и особенно мЛПНП обусловлена их способностью взаимодействовать с рецепторами моноциов, ГМК, тромбоцитов и вызывать образование «пенистых» клеток и атеросклеротических бляшек. Антагонисты ЛПНП – ЛПВП, обладая специальным механизмом извлечения ХС из клеток т других ЛП при участии лецитин-холестеринацилтрансферазы, осуществляют обратный транспорт «лишнего» ХС из органов и крови в печень, где он в основном певращается в желчные кислоты. Антиатеогенные ЛПВП. Имеющие примерно в 10 раз меньшую молекулярную массу, чем ЛПНП, легко проходят между клетками энлотелия и через стенку сосудов, удаляя из клеток интимы избыточный ХС. Далее через паравазальные сосуды ЛПВП транспортируют ХС в печень.
Повышенный уровень продуктов перекисного окисления при СД, может быть не причиной, а скорее следствием микро- и макроангиопатии. Уровень перекисного окисления липидов в крови отражает выраженность атеросклеротического процесса и не зависит от наличия СД.
К лицам в потенциальной НТГ относятся пациенты, у которых имеется генетическая предрасположенность к СД; пациенты, у которых оба родителя больны СД. К этой группе также могут быть отнесены люди к которых периодически возникают клинические проявления спонтанной гипогликемии (синдром неадекватной секреции инсулина), а также больные с ожирением. Последнее возникает у таких людей на несколько лет раньше развития НТГ или СД. Лицам с НТГ и возникшей впервые гипегликемии натощак, предписано каждые три месяца исследовать содержание глюкозы в крови. Нарушение липидного обмена у лиц с НТГ может возникать значительно раньше, чем нарушение углеводного обмена. Это связано с тем, что фиброзное утолщение интимы крупных сосудов появляется уже в детстве и постепенно прогрессирует в течении всей жизни, и первые изменения обычно возникают в местах отхождения более мелких сосудов. Атеросклеротические процессы начинаются с внутреннего слоя сосудов с постепенным вовлечением среднего слоя, где выявляется разрушение эластических мембран. На интиме появляются жировые пятна (бляжки), которые затем подвергаются некрозу, изъязвлению, кальфикации. 
Хроническая гипергликемия реализует свое влияние на развитие ангиопатий. Гипергликемия и недостаточность инсулина способствуют метаболическому стрессу и ОС, в результате чего наблюдается повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функцию клеточных мембран. В повреждении клеточных мембран участвуют различные гликозилированные молекулы и белки, продукты перекисного окисления липидов, реагирующие с ТБК. Наряду с повышением образования свободных радикалов при СД снижается активность антиоксидантной системы, представленной глутатионом, супероксиддисмутазой, витаминами Е, С, В.
Хроническая гипергликемия повышает уровень ДАГ и активность протеинкиназы С в таких органах, как аорта, сердце, сетчатка, клубочковый аппарат почек, что в свою очередь способствует инициации ангиопатий в этих и других органах. Неферментное гликозилирование белков в следствии гипергликемии приводит к образованию дикарбониловых продуктов обмена веществ, которые, накапливаясь в клетке, приводят к нарушению функции внутриклеточных белков. Накопление продуктов гликозилирования и их взаимодействие с различными белкамиявляется основой патологической экспресии генов. Ответственных за образование различных белков, участвующих в механизмах развития СО СД. Кроме того, накопление продуктов гликозилирования в белках изменяет их иммунологические свойства. Что инициирует аутоиммунный ответ, обуславливает накопление комплесов антиген-антитело, также участвующих в развитии ангиопатий. Эти и другие нарушения изменяют фибинолиз и функцию тромбоцитов, способствуя нарушению микроциркуляции. Хроническая гипергликемия активирует полиоловый путь обмена глюкозы в клетках, определяет накопление сорбитола и фруктозы. Повышение активности альредуктазы приводим к истощению НАДФ Н+ и ухудшению образования глутатиона – одного из важнейших антиоксидантов. Кроме того НАДФ Н+ является также обязательным компонентом NO-синтазы, образующейся в эндотеллиальных клетках и неоюходимой для синтеза NO, который служит мощным локальным вазодилятатором, и его недостаточность приводит к нарушению микроциркуляции. 
Как видно своевременное и правильное диагностирование и лечение СД является наиважнейшим фактором, влияющим на скорость развития и течение этого заболевания, тем самым косвенно определяя образ и вероятную продолжительность жизни больного.

Выводы

1. Установлено в исследуемой группе здоровых лиц, что концентрация глюкозы в сыворотке крови составляет 4,45±0,15 ммоль/л, концентрация общего холестерина составила 4,34±0,07 ммоль/л,; уровень триглицеридов в среднем составил 0,87±0,11 ммоль/л, показатели соответствуют норме.
2. В группе больных с НТГ концентрация глюкозы в сыворотке крови по результатам исследования составила 6,72±0,14 ммоль/л,, что на 51% выше по сравнению с уровнем глюкозы в сыворотке крови здоровых доноров, уровень свободного холестерина - 6,3±0,2 ммоль/л, что на 45% выше, чем у здоровых доноров. Повышенное содержание ТГ наблюдается уже при нарушенной толерантности к глюкозе 2,0±0,12 ммоль/л и по сравнению с контрольной группой выше на 130 %.
3. В группе больных СД-II уровень глюкозы в сыворотке крови в среднем составил 79±0,34 ммоль/л, что на 75% выше по сравнению с уровнем глюкозы здоровых доноров. В группе больных СД-II наблюдается наиболее высокое содержание ХС 7,31±0,23 ммоль/л, на 68% выше по сравнению с контрольной группой. В данной группе уровень ТГ в сыворотке крови превышает максимальную границу нормы 2,4±0,06 ммоль/л, в следствии чего на 175 % больше, чем в группе здоровых доноров.
Сахарный диабет – это очень серьёзное заболевание, под которым понимают синдром хронической гипергликемии, связанный с недостаточной секрецией инсулина или нарушением его действия. Это заболевание, как выяснилось, гетерогенного характера, в основе которого могут лежать генетические, иммунологические факторы, а так же неблагоприятные воздействия внешней среды. Причины развития сахарного диабета не всегда достаточно ясны. В развитии инсулиновой недостаточности играет роль наследственная патология в первую очередь, предрасполагающий фактор – рождение ребёнка с большим весом, а так же возможно, вирусное поражение β-клеток поджелудочной железы.
Ожирение, атеросклероз, артериальная гипертензия, избыточное углеводное питание являются предрасполагающими факторами к возникновению заболевания. Клинические проявления диабета I и II типов схожи, но выраженность их различна. Более отчётливая симптоматика и быстрое развитие признаков заболевания наблюдается при диабете I типа.
Изучив влияние этого заболевания на отдельные органы и системы организма, можно сделать вывод, что сахарный диабет является причиной инвалидности и высокой смертности от сосудистых осложнений, к которым относятся инфаркт миокарда, мозговой инсульт, гангрена нижних конечностей, потеря зрения и поражение почек – нефропатия.
Ранняя диагностика и адекватность лечения этого заболевания – самые главные задачи, так как и гипер- и гипогликемия служат пусковым моментом многих патологических механизмов, способствующих развитию тяжёлых сосудистых осложнений. Цель лечения сахарного диабета – добиться таких показателей содержания глюкозы в крови на протяжении суток, которые практически не отличаются от наблюдаемых у здорового человека. Перспективное исследование в 1993 году показало, что как частота сосудистых осложнений диабета, так и время их появления чётко коррелируют со степенью его компенсации. 
Поддержанием нормальной (или близко к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени удаётся задержать или отсрочить появление поздних осложнений.
К сожалению, ни инсулинотерапия, ни применение пероральных препаратов, ни диета не решают кардинально проблему излечения диабета. Учёные всего мира активно ищут такие средства. Предложен, например, метод иммуносупрессии сахарного диабета I типа, который направлен на подавление гуморального иммунитета (образование аутоантител к инсулину, проинсулину). Одним из направлений поиска является трансплантация β-клеток поджелудочной железы, части органа, а так же полная пересадка поджелудочной железы. Обнадёживают возможности генной терапии, что доказано прогрессом генно-молекулярных технологий. Однако решение этих проблем – вопрос будущего и по всей вероятности неблизкого.

Список литературы

1.	Аносова Л.Н. Гипергликемический синдром. – М.: Медицина, 1964.
2.	Балаболкин М.И. Эндокинология. - М.: Медицина, 1994.
3.	Балаболкин М.И., Дедов И.И. Генетические аспекты сахарного диабета.//Сахарный диабет. – 2000. - №1(6). - С.6-11.
4.	Ванюков Д.А. Предиабет: диагностика и лечение.//Трудный пациент. – 2006. - №12.
5.	Германюк Е.Л. Гликозилированные белки крови при сахарном диабете. // Клиническая медицина. – 1982. - Т.6. - №10. - С. 17-21.
6.	Данилова А.И., Дектерева О.С. // Проблемы эндокринологии. – 1984. - т.ЗО. - №5. - С. 29.
7.	Данис Ю.К., Норкус А.В., Остраускис Р.В., Даргис В.В. о проведении и интерпретации глюкозотолерантного теста. // Терапевтический архив. – 1985. - Т.57. - №10. - С. 142-14
8.	Остапова В.В. Сахарный диабет. - М.: Медицина, 1994.
9.	Лесничий А.В. Биохимические показатели у больных сахарным диабетом. – Врачебное дело, 1997. - №5. – С. 78-80.
10.	Камышева Е.П., Покалев Г.М. Сахарный диабет: современное представление, клинические симптомы, синдромы, врачебная тактика, - Н.Новгород, 1999.
11.	Мазовецкий А.Г., Великов В.К. Сахарный диабет. - М.: Медицина, 1987. – С. 103.
12.	Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. Т.2. – Лен.: Беларусь, 2000. - С.82-87.
13.	Камышева Е.П., Покалев Г.М. Сахарный диабет: современное представление, клинические симптомы, синдромы, врачебная тактика, - Н.Новгород, 1999.
14.	Ефимов А.С. //Диабетические ангиопатии. - М.: Медицина, 1989.
Размещено на Allbest.ru